Warfarin

Coumadin

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Warfarin?

Farmaci che possono potenziare l’effetto del Warfarin

Acido acetilsalicilico (ASA), clopidogrel: il trattamento con farmaci antiaggreganti piastrinici è risultato aumentare il rischio di demenza nei pazienti affetti da fibrillazione atriale trattati con warfarin che per più del 25% del tempo presentano valori di INR superiori a 3 (il valore target per l’indice INR è fissato tra 2 e 3). L’aumento del rischio di demenza sembrerebbe dipendere dal fatto che l’eccesiva scoaugulazione comporterebbe il manifestarsi di microsanguinamenti cronici con conseguente danno cerebrale. Nello studio clinico di riferimento, il 90% dei pazienti (1031 pazienti) era trattato con acido acetilsalicilico, mentre la restante parte con clopidogrel. Nessuno dei pazienti arruolati presentava al basale sintomi di demenza, ictus o attacco ischemico transitorio (TIA) (Jacobs et al., 2015).

Acido etacrinico, acido nalidissico, clofibrato, cloralio idrato, diazossido, etoposide, triclofos sodico, vitamina A, vitamina E, fluoxetina: aumentano l’effetto farmacologico del warfarin probabilmente per dislocazione dei siti di legame. Per il diazossido l’interazione è stata evidenziata in vitro.

Alcool (intossicazione acuta): determina ipoprotrombinemia.

Allopurinolo, disopiramide, disulfiram, eritromicine, isoniazide, ranitidina, anabolizzanti, androgeni, itraconazolo, paroxetina, propanololo: incremento dell’effetto anticoagulante del warfarin per inibizione farmacometabolica.

Amiodarone: provoca incremento dell’effetto farmacologico del warfarin probabilmente per inibizione farmacometabolica. Tale incremento risulta persistere fino a 4 mesi dopo l’interruzione della terapia con amiodarone (Martinowitz et al., 1981).

Benzbromarone: è un potente inibitore competitivo (Ki< 0.01 micromoli/L) della 7-idrossilazione dell’(S)-warfarin mediata dal CYP2C9; aumenta perciò l’effetto del warfarin attraverso un’inibizione enantioselettiva del metabolismo dell’(S)-warfarin, enantiomero farmacologicamente più potente. 13 pazienti in terapia con warfarin a cui è stato somministrato anche benzbromarone (50 mg/die) hanno richiesto una dose di anticoagulante inferiore del 36% (2.5 vs 3.9 mg/die) ed hanno presentato la clearance di formazione del 7 idrossi-derivato, la clearance della dose orale non legata e la clearance orale dell’(S)-warfarin diminuite rispettivamente del 65%, 53% e 54% rispetto ai 18 pazienti che assumevano warfarin da solo. Non sono state invece osservate differenze nei parametrici farmacocinetici dell’(R)-warfarin tra i due gruppi (Takahashi et al., 1999).

Cefalosporine, chetoconazolo, chinidina, destrotiroxina, fluconazolo, narcotici, tetracicline, gemfibrozil, bezafibrato, acido tienilico, glibenclamide, morizicina, chinina, proguanil, simvastatina, lovastatina, piracetam: possono potenziare l’azione anticoagulante del warfarin (il meccanismo dell’interazione non è stato completamente chiarito).

Ciclofosfamide: potenzia l’effetto anticoagulante del warfarin quando è in associazione con metrotressato e fluorouracile; ne determina una riduzione in associazione con farmaci non antineoplastici.

Cimetidina: la cimetidina aumenta l’emivita plasmatica dell’enantiomero destrogiro del warfarin (da 47,8 a 57,8 ore) (Choonara et al., 1986). L’interazione è dose-dipendente e presenta elevata variabilità interindividuale.

Corticosteroidi: aumentano i valori di INR. A seguito della somministrazione di corticosteroidi a 32 pazienti già in terapia anticoagulante con warfarin la differenza media tra i valori pre-INR (INR misurato 30 giorni prima di iniziare la terapia corticosteroidea) e post-INR (INR misurato durante la terapia corticosteroidea o a 14 giorni dalla cessazione della stessa) è stata di 1.24; il 62.5% dei pazienti ha avuto valori di INR superiori di quelli terapeutici; il 50% dei pazienti ha richiesto variazioni della terapia anticoagulante. E’ stato segnalato un solo episodio avverso (lieve epistassi) e nessuna ospedalizzazione o ricorso al pronto soccorso (Hazlewood et al., 2006).

Danazolo: sembra interferire con la sintesi epatica dei fattori della coagulazione vitamina k-dipendenti.

Enoxacina, norfloxacina, ofloxacina: possono incrementare l’effetto anticoagulante del warfarin e derivati (von Rosenstiel, Adam, 1994). L’enoxacina riduce la clearance dell’enantiomero R del warfarin ma non quella della forma S.

FANS, dipiridamolo: incrementano il rischio di emorragia interferendo con la funzionalità piastrinica. I FANS competono, inoltre, con il warfarin per il legame con le proteine plasmatiche.

Fenformina: può favorire il manifestarsi di emorragie in quanto aumenta l’attività fibrinolitica.

Fenilbutazone: incrementa da un lato la clearance e riduce l’emivita plasmatica dell’enantiomero destrogiro del warfarin, probabilmente tramite spiazzamento dai siti di legame della molecola (favorendone l’eliminazione); dall’altro lato determina una diminuzione della clearance dell’enantiomero levogiro per inibizione metabolica (Banfield et al., 1983). Sembrano presentare un comportamento analogo anche i farmaci correlati con il fenilbutazone.

Fenitoina: sembra che in associazione con warfarin si possa verificare sia un incremento che una riduzione dell’effetto anticoagulante e un incremento della tossicità della fenitoina (per inibizione farmacometabolica).

Glucagone: incrementa l’attività anticoagulante del warfarin in modo dose-dipendente.

Leflunomide: ha determinato un innalzamento dell’INR in una donna di 61 anni che assumeva warfarin a lungo termine per ricorrenti tromboembolie e fibrillazione atriale. La paziente a seguito dell’assunzione di leflunomide per il trattamento dell’artrite reumatoide, ha perciò dovuto ridurre la dose settimanale di warfarin del 22% per mantenere l’INR nel range terapeutico di 2.0-3.0 (Chonlahan et al., 2006).

Metilsalicilato per uso topico: la piccola dose di metilsalicilato contenuta nei prodotti per uso topico, assorbita a livello sistemico in quantità misurabili, aumenta l’effetto del warfarin influenzando il metabolismo della vitamina k o spiazzando l’anticoagulante dai siti di legame alle proteine. Questa interazione era già nota con alte dosi di metilsalicilato, ma il caso di una ragazza di 22 anni, in terapia anticoagulante, con un INR aumentato fino a 12.2 a seguito dell’applicazione topica di un gel antidolorifico a base di metilsalicilato per 8 giorni, dimostra che può verificarsi anche a basse dosi (Joss, LeBlond, 2000).

Metronidazolo, cotrimossazolo: inibiscono selettivamente il metabolismo della forma S del warfarin senza influenzare quello della forma R (O’Reilly et al., 1976; 1980).

Miconazolo: è un inibitore dell’isoenzima CYP2C9, responsabile della metabolizzazione del warfarin, ed aumenta perciò le concentrazioni plasmatiche dell’anticoagulante (Drug and therapeutics bulletin, 2000).

Omeprazolo: riduce il metabolismo dell’enantiomero R a cui può seguire un aumento dell’attività anticoagulante del warfarin.

Ormoni tiroidei: favoriscono il catabolismo dei fattori della coagulazione.

Orlistat: è stato segnalato un aumento dei valori di INR in un paziente in terapia con warfarin dopo la somministrazione di orlistat. La statina potrebbe diminuire l’assorbimento delle vitamine liposolubili, inclusa la vitamina k; di conseguenza sono necessarie minori dosi di anticoagulante in caso di contemporanea assunzione di orlistat (Mac Walter et al., 2003).

Paracetamolo: può aumentare l’attività anticoagulante del warfarin; il meccanismo alla base di questa interazione non è stato stabilito, ma potrebbe essere attribuito all’inibizione della vitamina k-epossido reduttasi, responsabile dell’effetto anticoagulante del warfarin, da parte di un metabolita del paracetamolo (Thijssen et al., 2004).

Propafenone: aumenta l’effetto anticoagulante del warfarin in modo dose-dipendente per inibizione del metabolismo ossidativo del warfarin stesso. Provoca un incremento della concentrazione allo steady state dell’anticoagulante di circa il 38% associato a riduzione della clearance (Kates et al., 1987).

Sulfamidici: inibiscono il metabolismo epatico del warfarin; competono per il legame con le proteine; diminuiscono la produzione intestinale di vitamina k.

Sulfinpirazone: provoca riduzione della clearance dell’enantiomero levogiro del warfarin per inibizione del metabolismo ossidativo; aumenta la frazione di enantiomero destrogiro non legata alle proteine plasmatiche, incrementando la clearance (Toon et al., 1986).

Tamossifene: l’associazione dei due farmaci può provocare aumento dell’effetto anticoagulante e riduzione dell’azione antineoplastica. È probabile che i due farmaci influenzino reciprocamente il proprio metabolismo.

Farmaci che possono ridurre l’effetto del warfarin

Aminoglutetimide, barbiturici, carbamazepina, glutetimide, mitotane, nafcillina, dicloxacillina, alcool (intossicazione cronica), fenazone, mercaptopurina, azatioprina: riducono l’azione anticoagulante per probabile induzione farmacometabolica.

Ciclosporina: si può manifestare un diminuito effetto di entrambi i farmaci (Snyder, 1988).

Colestiramina, bismuto carbonato, magnesio trisilicato: possono legarsi con il warfarin a livello intestinale diminuendone l’assorbimento; la colestiramina blocca il circolo enteroepatico del warfarin. Somministrare almeno a 6 ore di distanza da warfarin.

Contraccettivi orali: riducono l’effetto anticoagulante tramite aumento dei fattori VII e X e riduzione della protrombina.

Erba di San Giovanni (Hypericum Perforatum): l’iperico è un induttore dell’isoenzima CYP2C9, preposto alla metabolizzazione del warfarin, e riduce di conseguenza le concentrazioni plasmatiche dell’anticoagulante (Drug and therapeutics bulletin, 2000).

Furosemide: l’inizio della terapia con furosemide in un paziente che già assumeva una costante dose di warfarin è stata associata ad una diminuzione del 28% nell’INR. Studi precedenti avevano già dimostrato come la deplezione del volume ematico dovuta all’assunzione di clortalidone o spironolattone risultasse in un ridotto effetto del warfarin. Questo caso sembra confermare che la diuresi forzata indotta dai diuretici influisce sull’efficacia del warfarin, diminuendola (Laizure et al., 1997).

Griseofulvina, vitamina C, etretinato: possono ridurre l’azione anticoagulante (il meccanismo dell’interazione non è stato completamente chiarito).

Preparazioni nutritive enterali: possono provocare una riduzione dell’effetto anticoagulante che potrebbe essere dovuta o a un elevato contenuto in vitamina k o a un effetto di assorbimento del warfarin.

Rifampicina: incrementa la clearance di entrambi gli enantiomeri del warfarin determinandone una riduzione dell’emivita plasmatica (Heimark et al., 1987).

Spironolattone, clortalidone: l’emoconcentrazione che si verifica con l’impiego dello spironolattone può influenzare negativamente l’attività anticoagulante del warfarin.

Sucralfato: all’inizio del trattamento con warfarin ne può ridurre l’effetto anticoagulante.

Sulfasalazina: si sospetta che induca resistenza al warfarin. L’assunzione di sulfasalazina (1000 mg 4 volte/die) per il trattamento dell’artrite in una donna già in terapia con warfarin (30 mg/settimana) ha provocato una diminuzione dell’INR al di sotto della concentrazione terapeutica, insensibile agli aumenti del dosaggio di anticoagulante. L’INR è tornato a livelli accettabili solo 6 settimane dopo l’inizio della terapia con sulfasalazina quando il dosaggio di warfarin è stato portato a 75 mg/settimana. La paziente nel frattempo però, aveva sviluppato una nuova trombosi profonda dovuta al mancato mantenimento dei livelli terapeutici di INR (Teefy et al., 2000).

Trazodone: sono stati segnalati 3 casi di variazione del tempo di protrombina e dell’INR (di valori >/= 1) a seguito dell’assunzione o sospensione di trazodone; in particolare, nei pazienti che iniziavano la terapia con trazodone si osservava una progressiva riduzione di PT e INR, al contrario nei pazienti che interrompevano l’assunzione dell’antidepressivo i valori di PT e INR aumentavano. Sebbene nessuno dei pazienti abbia riscontrato effetti negativi a seguito di queste variazioni, è stato necessario aggiustare il dosaggio del warfarin (Small, Giamonna, 2000).

Si riporta di seguito un elenco riassuntivo dei farmaci, suddivisi per classi, che possono determinare aumento o diminuzione dell’INR.
Per alcuni farmaci sono stati riportati valori di PT/INR sia diminuiti che innalzati.