Vitamina K
Konakion e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Vitamina K?
La vitamina K è assorbita nel tratto gastrointestinale, con modalità che dipendono dalla solubilità dei suoi composti: la vitamina K1 e la vitamina K2 (menachinoni) essendo molecole liposolubili sono assorbite solo in presenza di sali biliari, passando prima nella circolazione linfatica nei chilomicroni, poi nella circolazione venosa attraverso il dotto toracico. La vitamina K3 (menadione) e i suoi derivati idrosolubili (menadiolo sodio difosfato) vengono assorbiti anche in assenza di bile, direttamente nel torrente ematico.
La vitamina K1 viene assorbita attivamente nella porzione prossimale dell’intestino tenue, mentre la vitamina K2 e K3 diffondono passivamente nella porzione distale dell’intestino tenue e nel colon.
Dopo somministrazione orale di vitamina K1 sintetica (4 mcg), la biodisponibilità varia dal 4% al 22%; il tempo di picco plasmatico medio è di 4,7 ore (Jones et al., 2008).
Dopo somministrazione intramuscolare, la biodisponibilità media di vitamina K1 è pari all’82,9% con un tempo di picco plasmatico medio di 9,2 ore. Il picco plasmatico medio risulta pari a 67 ng/ml e l’area sottesa dalla curva concentrazione-tempo (AUC) pari a 1700 ng/ml/h (Soedirman et al., 1996).
Dopo somministrazione endovena di vitamina K, l’AUC medio è di 1950 ng/ml/h (Soedirman et al., 1996).
Nei pazienti in terapia con acenocumarolo (farmaco dello stesso gruppo del warfarin), il volume di distribuzione della vitamina K1 varia da 14 a 26 L (Øie et al., 1988).
Comparsa dell’attività della vitamina K1: 4-6 ore dopo somministrazione orale; 1-3 ore dopo somministrazione endovenosa (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2019).
Nel sangue la vitamina K1 è trasportata principalmente (90%) nelle lipoproteine e bassissima densità VLDL (Very Low Density Lipoproteins).
Concentrazione plasmatica normale della vitamina K1: 0,4-1,2 ng/ml (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2019).
Concentrazione plasmatica dopo somministrazione endovenosa di 10 mg di vitamina K1: 500 ng/ml (dopo 1 ora), 50 ng/ml (dopo 12 ore) (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2019).
La vitamina K1 si accumula inizialmente nel fegato, ma la sua concentrazione decresce velocemente. Poiché il deposito epatico è di breve durata, è necessario un apporto esogeno (dieta, batteri intestinali) costante.
La vitamina K1 permea lentamente la placenta ed è presente in piccola quantità nel latte materno.
Le vitamine K1 e K2 sono degradate tramite reazioni di beta- ossidazione e i derivati ottenuti vengono escreti come tali nella bile oppure coniugati con acido glucuronico ed eliminati attraverso i reni. La vitamina K3 (menadione) subisce reazioni di coniugazione con solfati e fosfati, oltre che con acido glucuronico: i derivati coniugati sono quindi escreti con le urine. Circa il 60% di vitamina K assorbita è eliminata (Shearer, Newman, 2014). Meno del 10% della dose di vitamina K1 somministrata viene escreta nelle urine tal quale (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2019).
Emivita: 8,8 (±1,7) ore (somministrazione orale 10 mg vitamina K1) (Song et al., 2008); 1,5-3 ore (vitamina K1) (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2021).
Vitamina K1 e allattamento
La presenza fisiologica di vitamina K nel latte materno è limitata e presenta ampia variabilità interindividuale, con concentrazioni che variano nell’intervallo 1-9 mcg/L (LactMed, 2023). La vitamina K1 è quella più rappresentata, la vitamina K2 (analoghi menachinonici, MKs) è presente in concentrazione dimezzata rispetto alla vitamina K1. Tra gli analoghi che costituiscono il gruppo della vitamina K2, il più rappresentato nel latte materno è MK4. Poiché MK4 è sintetizzato a partire dalla vitamina K1, l’apporto dietetico di K1 rappresenta la fonte principale per l’MK4 presente nel latte materno (Thijssen et al., 2002). Il consumo materno di specifici alimenti fermentati (alcuni tipi di formaggi consumati ad esempio in Giappone) può aumentare il contenuto di analoghi menachinonici diversi da MK4 nel latte materno (Koijma et al., 2004).
La supplementazione materna di vitamina K aumenta la quantità di vitamina escreta nel latte materno con un picco che varia tra le 12 e le 24 ore dopo l’assunzione della vitamina. La somministrazione di una dose singola di vitamina K1 2-6 mesi dopo il parto a donne che allattano ha determinato un picco medio di vitamina K1 nel latte di 130 mcg/L dopo 12 ore (vs concentrazione al basale: 1,1 mcg/L), diminuito a 35 mcg/L dopo 48 ore e ritonato al valore basale dopo 1 settimana (Greer et al., 1991).
La somministrazione ripetuta (per 6 settimane iniziando entro 3 giorni dal parto) di dosi giornaliere orali di vitamina K1 di 2,5 o 5 mg a madri i cui bambini sono stati trattati con una dose intramuscolare di vitamina K1 (1 mg) alla nascita ha determinato livelli medi di vitamina K1 nel latte pari a 27 e 22 mcg/L dopo 2 e 6 settimane nelle donne trattate con la dose orale di 2,5 mg/die e pari a 59 e 44 mcg/L dopo 2 e 6 settimane nelle donne trattate con 5 mg/die. In uno studio simile, prolungando a 12 settimane la durata della somministrazione di vitamina K1 alla dose di 5 mg/die, i livelli medi di vitamina nel latte a 2, 6 e 12 settimane sono risultati pari a 80 mcg/L (vs 1 mcg/L nelle donne trattate con placebo), corrispondenti ad un’assunzione giornaliera, stimata, di 12 mcg/kg da parte del bambino allattato esclusivamente al seno e a livelli plasmatici, misurati, del bambino compresi tra 2 e 3 mcg/ml a 2, 6 e 12 settimane (vs 0,2-0,4 mcg/ml nel gruppo placebo). La valutazione della des-gamma-carbossi-protrombina (anche nota come PIVHA II, proteina indotta da assenza di vitamina K o antagonista II) nel sangue dei bambini, a 12 settimane, è risultata più alta nei bambini del gruppo placebo, le cui mamme cioè non avevano ricevuto la supplementazione di vitamina K (1,48 mcg/L vs 0,42 mcg/L; 2 mcg/L è il limite superiore dell’intervallo di normalità) indicando un deficit relativo di vitamina K (il tempo di protrombina tra i due gruppi di bambini infatti non differiva nelle 12 settimane di studio) (Greer et al., 1997).
La supplementazione materna con dosi di 2,5 mg/die di vitamina K1 per 2 settimane iniziando 2 settimane dopo un parto pretermine (26-30 settimane di gestazione) ha determinato un incremento graduale dei livelli medi di vitamina K1 nel latte materno da 3 mcg/L al basale, a 22,6 mcg/L al giorno 1 fino a 64,2 mcg/L al giorno 6, concentrazione che si è mantenuta fino al termine della supplementazione. Considerando la concentrazione più alta, l’assunzione giornaliera di vitamina K1 da parte del nenonato con allattamento esclusivo al seno può essere stimata pari a 9 mcg/kg (Bolisetty et al., 1998). In uno studio che ha preso in considerazione l’andamento dei livelli nel latte materno di vitamina K1 e di vitamina K2 come menachinone-4 (MK4), le concentrazione di K1 e MK4 sono risultate strettamente correlate, con valori di concentrazione di MK4 decisamente più bassi rispetto a quelli di K1 (Thijssen et al., 2002).
I neonati allattati esclusivamente al seno che non ricevono una supplementazione alla nascita di vitamina K1 possono andare incontro a grave emorragia per ipoprotombinemia da deficit di vitamina K con esito anche fatale (emorragia intracranica) (Mahajan et al., 2021). I neonati pretermine, anche se trattati con la profilassi con vitamina K1 alla nascita, allattati esclusivamente al seno, possono andare incontro comunque ad un deficit di vitamina K1 (il contenuto nel latte materno è basso) che potrebbe avere rilevanza clinica (lieve sanguinamento) (Clarke et al., 2022; Vasu et al., 2023).
