Trimebutina

Debridat, Debrum e altri

Farmacologia - Come agisce Trimebutina?

La trimebutina (INN: Trimebutine) è inserita, in base alla classificazione ATC (Anatomico, Terapeutica, Chimica) dei farmaci, tra gli anticolinergici di sintesi utili per il trattamento dei disordini del tratto gastrointestinale. In Italia la trimebutina è disponibile come trimebutina maleato.

La trimebutina ed il suo principale metabolita, la nor-trimebutina, esplicano i loro effetti quasi esclusivamente a livello dell’apparato gastrointestinale. Il farmaco esplica i suoi effetti principalmente sui recettori degli oppiodi endogeni e il suo profilo farmacologico risulta piuttosto complesso. In particolare, la trimebutina è in grado di:

1) attivare i recettori periferici degli oppioidi endogeni MOP (µ), KOP (k) e DOP (δ), esplicando un’attività agonista.
Il legame tra trimebutina e recettori oppioidi ha un’affinità inferiore a quello delle encefaline (ligandi endogeni per i recettori oppioidi). A seguito dell’interazione con tali recettori (in particolare con MOP e KOP), la trimebutina porta ad una una modulazione, concentrazione-dipendente, dei sistemi adrenergico e colinergico presenti nelle reti plessiformi intramurali del canale digerente (il plesso mioenterico di Auerback ed il plesso sottomucoso di Meissner). Nell’ileo di cavia, infatti, basse concentrazioni di trimebutina maleato portano all’inibizione del rilascio di noradrenalina, stimolando così l’attività intestinale per rimozione dell’inibizione adrenergica. A concentrazioni più alte la trimebutina inibisce, invece, il rilascio di acetilcolina, portando all’inibizione della motilità. A concentrazioni ancora più alte, infine, il farmaco induce direttamente la contrazione dello strato muscolare circolare (non di quello longitudinale) del tratto gastrointestinale (Taniyama, 1991).

2) modulare la secrezione dei peptidi gastrointestinali.
Nell’uomo, la trimebutina maleato modula la secrezione di gastrina e quindi l’attività secretiva dello stomaco e la secrezione del polipeptide pancreatico (Hamade et al., 1988). La trimebutina è risultata incrementare il livello di prolattina (Grandjouan et al., 1989).

3) bloccare i canali del sodio voltaggio-dipendenti dei neuroni sensoriali, similmente ad alcuni anestetici locali.
In uno studio condotto negli anni ’90, la trimebutina ha mostrato la capacità di ridurre la sensibilità viscerale indotta dalla distensione del lume intestinale negli animali da esperimento (Julia et al., 1996) ale effetto, mediato in particolar modo dal metabolita della trimebutina, la nor-trimebutina, è ascrivibile al blocco delle correnti del sodio nelle membrane delle cellule nervose che determina attività anestetica locale e la probabile riduzione del rilascio di glutammato, un neurotrasmettitore eccitatorio che veicola la percezione localizzata delle sensazioni e del dolore, con conseguente attività antalgica (anti-nocicettiva) (Sinniger, 2005; Roman, 1999).

4) bloccare i canali del calcio voltaggio-dipendenti ed i canali del potassio “Delayed Rectifier” (responsabili della genesi e conduzione del potenziale d’azione) delle cellule muscolari lisce del piccolo intestino.
In uno studio effettuato su cellule muscolari di ileo di coniglio, la trimebutina maleato ha mostrato la capacità di legarsi ai canali del Ca2+ durante lo stato inattivo, portando all’inibizione del flusso depolarizzante a livello delle membrane cellulari (Nagasaki et al., 1993). In un altro studio, sempre effettuato sul medesimo modello biologico, la trimebutina maleato ha esercitato una debole azione inibitoria sulla corrente ripolarizzante del potassio (Nagasaki et al., 1993).
Questi meccanismi potrebbero spiegare l’azione normalizzante della trimebutina maleato sulla motilità del tratto digerente. Quando prevale uno stato di ipo-attività, l’inibizione del flusso di potassio porta alla depolarizzazione della membrana e quindi alla formazione del potenziale d’azione con conseguente stimolazione dell’attività meccanica gastrointestinale. Quando la motilità intestinale risulta essere elevata, invece, l’azione di blocco della trimebutina sulle correnti del calcio determina l’inibizione del potenziale d’azione. Ne consegue che l’azione stimolante o inibente della trimebutina maleato sulla motilità intestinale dipenda dal tratto gastroenterico preso in esame e dalle condizioni funzionali in cui questo si trova. Nei pazienti con attività intestinale regolare non si verificano alterazioni del transito (Schang et al., 1988).

La trimebutina maleato è risultata utile sia come trattamento acuto sia come terapia cronica del dolore addominale (Luttecke, 1978).

Effetti sullo stomaco
La trimebutina maleato riduce, in vitro, l’ampiezza delle contrazioni gastriche e la coordinazione antro-duodenale (Daniel et al., 1987; Schuukers et al., 1985).
Nell’uomo, la trimebutina accelera il tempo di svuotamento gastrico e riduce la fase di latenza che precede l’inizio dello svuotamento anche se non in maniera statisticamente significativa (p>0,05); l’effetto sembra evidenziabile solo per le preparazioni orali (Aktas et al., 1999). In pazienti affetti da dispepsia funzionale, la trimebutina maleato ha mostrato un’efficacia equiparabile ai procinetici nel trattare i sintomi associati al disturbo (Hiyama et al., 2007). In studi preclinici il farmaco svolge un effetto regolarizzante sulle contrazioni spontanee della muscolatura liscia circolare della regione antrale (Takenaga et al., 1982).

Effetti sul piccolo intestino
La trimebutina maleato stimola la motilità del piccolo intestino sia a digiuno sia dopo un pasto, inducendo prematuramente la fase III del complesso mioelettrico migrante (CMM). Con il termine “complesso mioelettrico migrante” si intende l’attività dell’intestino tenue nei periodi di digiuno. Questa attività comprende fasi di contrazione alternate a fasi, prolungate, di quiescenza. L’incremento dell’attività indotta dalla trimebutina si registra più nel duodeno che nel digiuno ed ileo e soprattutto in quei tratti con attività motoria irregolare (Chaussade et al., 1987).
L’attività della trimebutina maleato sul piccolo intestino è risultata utile per trattare l’Ileo post-operatorio (Tropskaya, Popova, 2012).

Effetti sul colon
La trimebutina esercita contemporaneamente un’azione stimolante sullo strato muscolare circolare ed un’azione inibitoria sulla muscolatura longitudinale del colon (Frexinos et al., 1985). Nei pazienti con sindrome dell’intestino irritabile (IBS, Irritable bowel syndrome) la trimebutina maleato velocizza il tempo di transito intestinale nei pazienti che manifestano soprattutto costipazione mentre riduce la velocità di transito nei pazienti il cui sintomo predominante è la diarrea. L’effetto farmacologico della trimebutina si sviluppa dopo circa 30 minuti e perdura per 2 ore (Schang et al., 1993; Delvaux, Wingate, 1996). L’attività della trimebutina maleato a livello di colon sembrerebbe non coinvolgere i recettori oppiodi in quanto la sua azione non è antagonizzata dal naloxone (Allescher et al., 1991).
Oltre a normalizzare la motilità del colon, la trimebutina riduce anche la sensibilità viscerale, probabilmente per effetto del blocco sui canali del sodio nelle membrane delle cellule nervose. L’inibizione del flusso di ioni sodio determina una riduzione del rilascio di glutammato, effetto che conferisce alla trimebutina maleato un’attività anestetica ed antinocicettiva locale (Roman, 1999).

Studi a breve termine
Un trial clinico effettuato in cross over (i pazienti sono trattati alternativamente con il farmaco in studio e il placebo) ed in doppio cieco della durata di tre giorni ha dimostrato che la trimebutina maleato, alla dose di 200 mg tre volte al giorno, è risultata significativamente più efficace del placebo nel controllare i sintomi della colite spastica (p<0,001). Dei 39 pazienti che avevano partecipato allo studio, l’unico effetto collaterale riportato è stato un caso di vomito che si è risolto con la sospensione del farmaco (Lüttecke, 1978).

Studi di durata intermedia
Uno studio randomizzato di 6 settimane a gruppi paralleli è stato condotto su pazienti affetti da sindrome dell’intestino irritabile, di entrambi i sessi e con età compresa tra 15 ai 60 anni, utilizzando trimebutina maleato (100 mg due volte al giorno) e mebeverina (135 mg due volte al giorno). Al termine dello studio è stato notato un miglioramento significativo dei sintomi in entrambi i gruppi (p<0,001), dimostrando inoltre, una lieve superiorità (anche se non statisticamente rilevante) della trimebutina maleato rispetto alla mebeverina (Rahman et al., 2014).
In uno studio condotto in doppio cieco in cross-over, 200 mg di trimebutina maleato sono stati somministrati oralmente per un mese a 24 pazienti con costipazione idiopatica cronica. In tutti i pazienti si è verificato una significativa riduzione del transito del colon (p<0,05) a differenza del placebo. La trimebutina maleato, inoltre, non ha modificato il tempo di transito intestinale nei pazienti senza anomalie della motilità (Schang et al., 1988).

La trimebutina maleato ha mostrato un profilo di sicurezza elevato in tutti gli studi clinici condotti. Ai dosaggi terapeutici, le reazioni avverse sono state lievi e risolvibili con la sospensione del farmaco; si sono riscontrati solo due casi di anafilassi (Lee et al., 2011).