Tiotropio
Spiriva, Spiriva Respimat, Spiolto Respimat
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Tiotropio?
Il tiotropio è somministrato per inalazione come tiotropio bromuro; la frazione di farmaco che raggiunge il circolo sistemico è limitata.
Circa il 20% di una dose inalata (polvere secca) di tiotropio bromuro si deposita a livello polmonare; l’assorbimento sistemico è rapido, il picco plasmatico è raggiunto in circa 5 minuti e decresce poi rapidamente in circa un’ora (3 pg/ml) (Disse et al., 1999). In caso di somministrazione della soluzione per inalazione con inalatore Respimat, la quantità di farmaco che raggiunge la circolazione sistemica è risultata pari a circa il 33%.
Allo stato stazionario, il picco plasmatico del tiotropio (polvere secca) è risultato pari a 16,2 e 19,0 ng/L dopo 50 e 92 giorni di terapia, mentre la concentrazione minima (concentrazione di “valle”) è risultata pari a 4,2 ng/ml sia dopo 50 che 92 giorni in pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (bpco).
L’esposizione sistemica dopo inalazione di tiotropio con dispositivo HandiHaler è risultata sovrapponibile a quella osservata con l’inalatore Respimat.
Legame alle proteine plasmatiche: 72%.
Volume di distribuzione: 32 L/kg.
Lo stato stazionario è raggiunto dopo una settimana di terapia inalatoria giornaliera.
Dopo somministrazione di tiotropio per via endovenosa a volontari sani, il 74% del farmaco è escreto attraverso i reni in forma immodificata, indicando una scarsa metabolizione (conversione in N-metilscopina e acido dietinilglicolico per via non enzimatica). I due metaboliti non hanno evidenziato attività farmacologica anticolinergica. In vitro, è stata osservata metabolizzazione enzimatica (citocromo P450 o CYP450) a carico del tiotropio (meno del 20% della dose somministrata per endovena). Sempre da studi in vitro gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nell’ossidazione enzimatica del tiotropio sono risultati essere il CYP2D6 e 3A4. Il tiotropio brimuro non ha evidenziato attività inibitoria sugli enzimi citocromiali )Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2017).
Emivita: 27-45 ore (pazienti con bpco).
Clearance totale: 880 ml/min /somministrazione per endovena in volontari sani).
La clearance renale del tiotropio è maggiore della clearance della creatinina: questo è indicativo di un processo attivo di secrezione del tiotropio nelle urine.
Dopo inalazione della polvere secca, in pazienti con bpco, il 7% del tiotropio è escreto per via renale in forma immodificata nelle 24 ore successive. La quantità rimanente della dose, che viene ingerita, non viene assorbita dall’intestino e perciò è eliminata con le feci.
Pazienti con insufficienza renale
Pazienti con insufficienza renale lieve (clearance della creatinina: 50-80 ml/min): è stato osservato un aumento dell’AUC del tiotropio, allo stato stazionario, fino al 30% in più e valori di picco plasmatico sovrapponibili a quelli osservati in pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina > 80 ml/min).
Pazienti con insufficienza moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min): è stato osservato un raddoppio dell’esposizione sistemica al farmaco (AUC: +82%; picco plasmatico:+52%).
Non ci sono dati di letteratura relativi all’uso prolungato del farmaco in pazienti con insufficienza renale grave.
Etnia
Nei pazienti giapponesi con bpco, i valori medi della concentrazione plasmatica di tiotropio 10 minuti dopo l’inalazione sono risultati aumentati del 20-70% rispetto a quelli osservati nella popolazione caucasica con bpco. L’aumento della concentrazione plasmatica non è stata comunque associata ad una ridotta tollerabilità del farmaco. Non sono disponibili dati di farmacocinetica per altre etnie.
Fibrosi cistica
La farmacocinetica del tiotropio bromuro (somministrato tramite l’inalatore Respimat) è risulata simile confrontando pazienti con bpco e pazienti con fibrosi cistica (Sharma et al., 2014; Konstan et al., 2015).
