Testosterone

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Farmacologia - Come agisce Testosterone?

Il testosterone è il principale ormone ad azione androgena. Nell’uomo è prodotto dalle cellule di Leyding del testicolo sotto controllo ipofisario. Nella donna il testosterone è sintetizzato, per il 50% dalle ovaie, nella misura di 100-400 mcg/die, per il restante 50% dalle ghiandole surrenali, dall’ipotalamo e dall’ipofisi.

In molti organi bersaglio il testosterone viene ridotto a diidrotestosterone con maggior affinità per i recettori. Il testosterone e il diidrotestosterone si legano ad una proteina recettoriale plasmatica; il complesso viene veicolato nel nucleo cellulare dove stimola l’attività dell’RNA polimerasi e conseguentemente aumenta la sintesi di RNA e di proteine.

La concentrazione plasmatica di testosterone negli uomini giovani eugonadici è compresa fra 300 e 1000 ng/dL (10,4-34,6 nmoli/L). La concentrazione diminuisce con l’aumentare dell’età.

Il testosterone è il responsabile della crescita e dello sviluppo degli organi sessuali maschili e del mantenimento dei caratteri sessuali secondari. Provoca la crescita e la maturazione degli organi genitali esterni, della prostata, delle vescicole seminali. È responsabile della proliferazione delle ghiandole sebacee cutanee, dell’allargamento della laringe e dell’ispessimento delle corde vocali che provocano abbassamento del tono della voce, dello sviluppo della muscolatura scheletrica, della perdita del grasso sottocutaneo.

Il testosterone ha effetti anabolizzanti; causa la ritenzione di azoto, sodio, potassio, fosforo; diminuisce l’escrezione di calcio. La ritenzione idro-salina indotta dal testosterone comporta, come effetto collaterale, la formazione di edemi. Il testosterone aumenta l’anabolismo e diminuisce il catabolismo proteico, determinando aumento della massa muscolare. Incrementa il colesterolo LDL e diminuisce quello HDL. Può indurre tossicità epatica: ittero e epatite colestatica. Stimola la formazione di eritrociti aumentando la sintesi del fattore stimolante l’eritropoiesi. La concentrazione dell’emoglobina, nell’uomo, segue l’andamento fisiologico dei livelli di testosterone, secondo una curva che aumenta dal bambino, all’adolescente fino all’età adulta per poi diminuire successivamente nella vecchiaia. Nei maschi anziani, trattati con il testosterone, l’aumento dei livelli dell’ormone è associato ad un miglioramento anche della concentrazione dell’emoglobina e dell’ematocrito (la policitemia è una complicazione nota della terapia con testosterone).

Il testosterone, come anabolizzante, per aumentare la massa magra, il volume e la forza muscolare è somministrato a dosi 5-10 volte superiori a quelle raccomandate per l’ipogonadismo maschile. Il trattamento è in genere ciclico, con periodi di sospensione di durata variabile per ridurre l’incidenza degli eventi avversi.

Nel maschio sano, il testosterone inibisce la secrezione delle gonadotropine ipofisarie e indebolisce la spermatogenesi. Nel trattamento dell’impotenza e dell’insufficienza della spermatogenesi, il testosterone può essere efficace solo se presente un’ipogonadismo associato.

L’effetto del testosterone sulla spermatogenesi ha rappresentato il razionale di un possibile uso dell’ormone come contraccettivo per l’uomo. In uno studio clinico, in cui il testosterone è stato somministrato come estere enantato, alla dose di 200 mg/settimana per via intramuscolare, è stato osservato, in uomini sani potenzialmente fertili, azoospermia in tre consecutivi campioni di seme. L’azoospermia è comparsa dopo una media di 120 giorni; la spermatogenesi dopo circa 3,7 mesi (concentrazione minima di spermatozoi: 20 milioni/ml) e si è normalizzata, dopo l’interruzione della contraccezione ormonale, in 6-7 mesi. Il numero di concepimenti è stato di 0,8/100 persone/anno (indici nella donna: contraccettivi iniettabili: 0,2-0,4/100 persone/anno; contraccettivi ormonali orali: 3/100 persone/anno; IUD: 6/100 persone/anno; uomo, profilattico: 12/100 persone/anno). Rappresentano svantaggi al trattamento la frequenza delle somministrazioni di testosterone per via parenterale e la bassa copertura contraccettiva (solo il 58% dei soggetti è andato incontro ad azoospermia) (Lancet, 1990).

In caso di ipopituitarismo, il testosterone può indurre uno sviluppo sessuale normale, il recupero della funzione erettile, ma non della fertilità – per la fertilità il trattamento raccomandato prevede la somministrazione di gonadotropine o dell’ormone rilasciante le gonadotropine.

In caso di pubertà ritardata, la somministrazione del testosterone può accelerare la saldatura delle epifisi delle ossa lunghe che potrebbe portare a bassa statura.

Circa il 60% dei maschi con età superiore a 65 anni presenta livelli subnormali di testosterone e valori di LH normali o bassi. Questa condizione è definita come “ipogonadismo età correlato” o ad insorgenza tardiva (LOH – Low Onset Hypogonadism) e corrisponde alla precedente definizione di “deficit androgenico parziale del maschio anziano, PADAM”. Il consenso generale indica come casi da trattare con una terapia ormonale a base di androgeni, quelli in cui i livelli di testosterone totale risultano < 2,0-2,4 ng/ml (dosati in almeno due prelievi differenti) (Bhasin et al., 2006; Conway et al., 2000). Nei pazienti con LOH in cui i livelli di testosterone sono al limite inferiore normale (2,5-3,5 ng/ml) e i livelli di LH sono nella norma, la somministrazione di testosterone risulta in genere poco efficace (effetto tipo placebo) (Isidori et al., 2005).

Da una meta-analisi che ha preso in considerazione 19 studi clinici, il trattamento con testosterone per ipogonadismo età-correlato (LOH) è stato associato a acne e ginecomastia (20% dei pazienti) e, in percentuale minore, a comparsa o peggioramento di apnee notturne ostruttive ed edema; ad un aumento del rischio di eventi prostatici e dell’ematocrito, ad una maggior incidenza di crisi epilettiche e aggravamento di sindromi cefalgiche (Calof et al., 2005).

Il testosterone può indurre benefici clinici, in caso di osteoporosi, se associata a deficit androgenico. La maggior parte degli studi disponibili, relativi all’impiego dell’ormone nel trattamento dell’osteoporosi, si avvalgono di endpoint surrogati, quali densità minerale ossea e indici di rimaneggiamento osseo, ma non di esiti di incidenza di fratture, che rappresenta il parametro di efficacia più importante (Tracz et al, 2006). Il trattamento con dosi di 100 mg (formulazione in gel) determina una riduzione significativa del rapporto telopeptide/creatinina ed un aumento della densità minerale ossea (Wang et al., 2001).

Il trattamento con testosterone è risultato efficace in pazienti con HIV, basso peso ponderale e bassi livelli di testosterone, nel mantenere il peso corporeo, rallentare l’evoluzione degli indici di immunodeficienza e miglioramento del quadro clinico (Grinspoon et al., 1998).

In caso di terapia corticosteroidea prolungata (dose di prednisone > 7,5 mg), la terapia androgenica, per 6-12 mesi, è stata associata a incremento della massa magra e rallentamento della perdita di massa ossea (Crawford et al., 2003).

Per entrambi i sessi, il testosterone è l’ormone responsabile del desiderio sessuale, sostenendo la risposta fisiologica all’eccitazione e l’orgasmo. Nei maschi anziani, la somministrazione di testosterone migliora libido e funzione sessuale, con effetti positivi anche sulla cognizione spaziale e sulla memoria. Nella donna l’attività del testosterone è complementare con quella degli estrogeni. In età fertile il picco del rilascio di testosterone coincide con i giorni dell’ovulazione. Con la menopausa fisiologica, la produzione dell’ormone si dimezza, da 400 a 200 mcg/die. In caso di menopausa indotta, come nel caso dell’asportazione di utero e/o ovaie, il calo nella produzione di testosterone è ancora più elevato, da 400 a 100 mcg/die. Inoltre, nelle pazienti in terapia ormonale sostitutiva (Tos), si assiste ad un incremento della proteina legante gli ormoni sessuali –Shbg, sexual hormone binding globulin – che legandosi al testosterone in circolo lo sottrae allo stimolo del desiderio. Il disturbo da desiderio sessuale ipoattivo (Hsdd) è presente in circa il 50% delle donne in menopausa chirurgica (isterectomia e/o ovariectomia), ma può avere anche un’eziologia diversa: variazioni dei livelli degli ormoni tiroidei, della prolattina, della proteina plasmatica legante gli ormoni sessuali, diabete, ansia e depressione.

Nelle pazienti sottoposte a ovariectomia bilaterale, si osserva una riduzione dei livelli di testosterone e dei suoi precursori fino al 75%. La somministrazione di testosterone per via transdermica (cerotto contenente 300 microgrammi/die) due volte alla settimana per 24 settimane è risultato più efficace del placebo nell’indurre un incremento del desiderio sessuale (Simon et al., 2005). Il cerotto permette di riportare la concentrazione dell’ormone al 60°-70° percentile: il mantenimento dei livelli entro il range fisiologico limita l’incidenza degli effetti collaterali associabili al trattamento ormonale. La somministrazione è continua: il cerotto viene cambiato ogni 3 giorni circa; dopo 4-6 settimane si manifestano i primi effetti farmacologici.

Nei due studi principali che hanno valutato il testosterone nel trattamento della Hsdd, Intimate SM1 e SM2, le donne arruolate avevano un’età media di 49 anni ed erano in terapia estrogenica da più di 3 mesi. Il grado di soddisfazione sessuale è stato monitorato tramite 3 scale: il SAL (Sexual Activity Log), che registra la frequenza degli episodi sessuali soddisfacenti nei 7 giorni precedenti; il PFSF (Profile of Female Sexual Function), che valuta desiderio e altri aspetti della sessualità della donna; il PDS (Personal Distress Scale), che misura il disagio dovuto alla diminuzione della libido nel mese precedente. Dall’analisi combinata dei due studi, è emerso che il numero medio mensile di episodi soddisfacenti è passato da 3 a 5 nel gruppo trattato con testosterone e da 3 a 4 nel gruppo placebo. Difatto, dagli esiti dei due trial, la terapia ormonale con testosterone transdermico determina un episodio soddisfacente in più al mese (Simon et al., 2005; Buster et al., 2005). Questi studi, di durata limitata a 24 settimane, non forniscono informazioni relative all’impatto della terapia ormonale androgenica su rischio di cancro al seno, rischio cardiovascolare e sull’aumento della resistenza all’insulina.

Il testosterone è stato utilizzato per preservare la funzionalità gonadica durante terapia con ciclofosfamide (Masale et al., 1997); nel trattamento delle ulcere aftose premestruali ricorrenti (testosterone a basso dosaggio, 100 mg, in impianto sottocutaneo ad intervalli di circa 9 mesi) (Misra, Anderson, 1989); per ridurre l’altezza eccessiva negli adolescenti (1000 mg/mese) (de Waal et al., 1995); nel trattamento topico del prurito associato a lichen scleroso vulvare nelle donne in postmenopausa (Friederich, Kalra, 1984); in associazione alla terapia estrogenica nel trattamento della sindrome menopausale nelle donne (50-100 mg ogni 4-8 mesi) (Abraham, Carpenter, 1997).

Uno studio preliminare ha evidenziato un effetto positivo del testosterone, somministrato a basso dosaggio, nel migliorare la capacità aerobica in pazienti anziani in buona salute, ma con difficoltà a svolgere le normali attività fisiche quotidiane. La capacità aerobica è un indicatore della quantità di ossigeno presente nel sangue pompato dal cuore e utilizzato dal tessuto muscolare ed è misurata come volume di ossigeno massimo nel sangue (VO2 max). Con l’invecchiamento, la capacità aerobica tende a diminuire. Nello studio clinico sono stati arruolati 64 uomini di età superiore a 65 anni divisi in due gruppi, l’uno trattato con testosterone gel 10 mg/die e l’altro trattato con placebo. Dopo 6 mesi, il gruppo di pazienti trattato con testosterone ha evidenziato un leggero miglioramento rispetto al basale del VO2 max, mentre il gruppo di confronto ha evidenziato una riduzione dello stesso parametro (p=0,12). Ne gruppo trattato, il declino del consumo massimo di ossigeno correlato all’età è risultato 3-4 volte minore dell’atteso, mentre nel gruppo placebo tale declino è risultato il doppio dell’atteso (Storer et al., 2014).