Resveratrolo
Farmacologia - Come agisce Resveratrolo?
Il Resveratrolo (3, 5, 4' triidrossi-trans-stilbene), isolato per la prima volta nel 1940 dalle radici di elleboro bianco (Veratrum gradiflorum O. Loes), è un polifenolo, in particolare è uno stilbene.
I polifenoli sono sostanze prodotte dalle piante per combattere gli attacchi dei parassiti. Tutti i polifenoli presentano nella loro struttura chimica anelli aromatici; gli stilbeni sono composti fenolici caratterizzati dalla presenza di due anelli aromatici uniti da un ponte etinico (CH=CH). Poichè il ponte etinico possiede un doppio legame fra i due atomi di carbonio centrali, gli stilbeni possono assumere una struttura cis (i due anelli fenolici si trovano dalla stessa parte rispetto al doppio legame etinico) o trans (gli anelli fenolici si trovano da parti opposte del doppio legame).
Il resveratrolo è una fitoalessina, ovvero una sostanza sintetizzata (nella forma trans) dalla pianta per combattere eventuali attacchi fungini, in grado di contrastare anche danni causati ad esempio dai raggi ultravioletti.
Il resveratrolo è presente nella buccia degli acini di uva e nel vino rosso, nei mirtilli, lamponi e gelsi, nelle radici del polygonum cispidatum (pianta usata in Cina per le sue proprietà lassative e le cui radici contengono resveratrolo in concentrazione pari a circa 400 volte quella presenta nell’uva), nelle bacche, nelle arachidi e nei pinoli.
La quantità di resveratrolo introdotta con la dieta è stata stimata inferiore a 4 mg (Vang et al., 2011); nel vino rosso la concentrazione di resveratrolo può arrivare fino a 10 ppm (Celotti et al., 1996).
Il resveratrolo, come molte fitoalessine, possiede numerose attività:
• inibizione della perossidazione lipidica
• inibizione dell’aggregazione piastrinica
• proprietà antinfiammatorie
• proprietà vasodilatanti
• proprietà antiradicalica
• attività agonista sui recettori degli estrogeni
Il resveratrolo è stato chiamato in causa per spiegare il “Paradosso Francese” (Ferrières, 2004). Il termine fa riferimento ad alcuni studi epidemiologici condotti negli anni ’70 che avevano osservato in Francia un minor tasso di mortalità cardiovascolare nonostante un elevato consumo di grassi saturi. Una delle ipotesi per spiegare l’appartente “paradosso” aveva attribuito al consumo abituale di vino rosso, e in particolare per il suo contenuto di polifenoli, un ruolo protettivo verso le malattie cardiache.
A partire dagli anni 70 numerosi studi sono stati condotti per studiare la farmacologia del resveratrolo e individuare eventuali utilizzi in ambito medico. La maggior parte degli studi sul resveratrolo comprendono studi in vitro o in vivo. Tali studi hanno evidenziato effetti biologici del resveratrolo nei processi infiammatori, in oncologia, in ambito cardiovascolare, obesità, diabete di tipo 2 e in neurologia (Aggarwal et al., 2004). Benché gli studi preclinici abbiano dato risultati promettenti, le evidenze scientifiche attualmente disponibili non giustificano un uso terapeutico del resveratrolo nell'uomo. Sono infatti necessari ulteriori studi per comprendere meglio meccanismo d'azione, efficacia, sicurezza e tollerabilità nell'uomo (Vang et al., 2011).
Il resveratrolo, come i flavonoidi (genisteina, quercetina) e altri polifenoli, è risultato in grado di indurre apoptosi (morte cellulare programmata) in cellule cancerogene (Surh et al. 2003). Precedentemente il resveratrolo era risultato efficace nel ridurre la massa tumorale in studi preclinici (ratto). L’azione antitumorale era evidente in tutti e tre gli stadi di sviluppo di un tumore: inizio, promozione e progressione tumorale. Gli effetti chemoprotettivi del resveratrolo erano stati confermati anche in studi in vitro su cellule derivanti da tumori umani.
Utilizzando linee di cellule tumorali (tumore al seno) diverse, è stato osservato come l’attività antiproliferativa del resveratrolo fosse legata alla sua capacità di indurre apoptosi, dipendente sia dalla concentrazione della fitoalessina che dal tipo di cellula bersaglio della fitoalessina (Pozo-Guisado et al., 2002).
In vivo, in modelli animali, il resveratrolo ha evidenziato un effetto di chemioprevenzione verso il tumore cutaneo, tumore della mammella, tumore epatico, tumore gastrico, tumore del colon retto e tumore della prostata (Vang et al., 2011).
Il resveratrolo è risultato contrastare l’azione di agenti cancerogeni attraverso due differenti meccanismi: l’inibizione degli enzimi di fase I (riduzione dell’attivazione di agenti cancerogeni) e l’incremento dell’attività degli enzimi di fase II (incremento dei processi di detossificazione).
Il resveratrolo è risultato ridurre l’attività enzimatica degli enzimi citocromiali CYP1A1/A2, CYP2E1, e CYP3A (IC50 4–150 µM). L’inibizione dell’espressione e attivazione degli enzimi di fase I del citocromo P450 (enzimi CYP) comporta una riduzione dell’attivazione metabolica delle sostanze potenzialmente cancerogene. Gli enzimi CYP di fase I infatti sono coinvolti nel metabolismo di xenobiotici e farmaci e nell'attivazione metabolica degli idrocarburi policiclici aromatici (PAH); trasformano potenziali cancerogeni in epossidi o altri prodotti chimici genotossici che, legando il DNA, possono causare mutazioni pro-tumorali.
Al gruppo degli enzimi di fase II appartengono la glutatione S-transferasi (GSTs), l’uridina difosfato (UDP)- glucoronosiltransferasi e la quinone reduttasi. Questi enzimi catalizzano reazioni che aumentano l’idrosolubilità di una determinata molecola e ne favoriscono l’eliminazione (funzione detossificante). Il resveratrolo induce l’espressione e l’attivazione degli enzimi di fase II, in particolare della glutatione S-transferasi, che catalizza la reazione di coniugazione di varie molecole tossiche con il glutatione rendendole meno reattive e più facilmente eliminabili dall’organismo.
In sintesi, l’azione chemopreventiva del resveratrolo è data dall’inattivazione metabolica, diretta o indiretta, di potenziali agenti cancerogeni.
Il resveratrolo esplica attività antiradicalica: contrasta il danno indotto dai radicali liberi (ROS, Reacting Oxygen Species) attraverso proprietà anti-ossidanti intrinseche (dovute alla presenza nella sua struttura chimica dell’anello fenolico; potente inibitore di perossidazione lipidica sulle membrane) e la capacità di attivare sistemi cellulari anti-ROS.
Il resveratrolo esplica in vitro attività antinfiammatoria per inibizione dell’attività trascrizionale di NF-kB e dell’angiogenesi VEGF-indotta (Guo et al., 2014; Ozcan Cenksoy et al., 2014).
L’NF-kB (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells) è un fattore di trascrizione che partecipa alle reazioni della cellula in risposta a stimoli quali stress, citochine, radicali liberi, irradiazione e gioca un ruolo chiave nei processi di risposta immunitaria alle infezioni. Alterazioni a carico di NF-kB sono state messe in relazione ad alterazioni del sistema immunitario e allo sviluppo di infiammazione.
Il VEGF (vascular endothelial growth factor) è il fattore di crescita dell’endotelio vascolare: stimola la mitosi della cellula endoteliale e la sua migrazione ed è coinvolto pertanto nella formazione di nuovi vasi sanguigni (angiogenesi). Le cellule tumorali producono e secernono VEGF per poter stimolare la formazione di vasi sanguigni contemporaneamente alla crescita del tumore stesso (l’angiogenesi è un fattore primario di crescita tumorale). Il resveratrolo è risultato inibire la sintesi e il rilascio di VEGF e la sintesi di metalloproteasi di matrice, enzimi che facilitano la migrazione dei vasi sanguigni degradando le proteine della matrice (Zhang, Yang, 2014).
Il resveratrolo aumenta la produzione di ossido nitrico (NO), noto vasodilatatore endogeno, e questo effetto è probabilmente coinvolto nelle azioni anti-proliferativa, anti-trombotica e anti aterogena attribuite al resveratrolo stesso.
A livello cardiovascolare il resveratrolo ha mostrato effetti inibitori sull’aggregazione piastrinica e sull’ossidazione delle lipoproteine a bassa densità (LDL, Low density lipoprotein) ed ha evidenziato effetti positivi in caso di danno miocardico da riperfusione-ischemia (Bradamante, 2004).
Il resveratrolo è risultato efficace nel modulare la risposta infiammatoria indotta da più stimoli. In modelli animali, l’esposizione a resveratrolo è risultata efficace nel contrastare l’aumento di citochine pro infiammatorie quali l’interleucina-1beta, l’interleuchina-6 e il fattore di necrosi tumorale TNF (tumor necrosi factor) alfa, e di enzimi coinvolti nei processi infiammatori quali la cicloosigenasi 2 (COX2) e la sintetasi inducibile dell’ossido nitrica (iNOS), e la chemochina MCP-1 (proteina che favorisce la migrazione dei globuli bianchi nelle sedi di infiammazione) (Vang et al., 2011).
E’ stato dimostrato in vitro che gli stilbeni, particolare tipo di polifenoli a cui appartiene il resveratrolo possiedono una azione anti-amiloidogenica, contrastano cioè la formazione di aggregati di beta amiloide, proteine responsabile della tossicità neuronale nella malattia di alzheimer (Rivière et al., 2007; Marambaud et al., 2005).
Il resveratrolo inoltre aumenta il GSH (glutatione), riducendo la produzione di radicali liberi, e inibisce i processi infiammatori attivati da Nf-kB, tutti fattori positivi per il miglioramento dei deficit cogniti causati dalla malattia di alzheimer (Jayasena et al., 2013; Ma et al., 2014).
In studi in vitro e in vivo, il resveratrolo è risultato rallentare il danno neuronale associato alla malattia di Huntington e aumentare la sopravvivenza delle cellule agendo da neuroprotettore (Calliari et al., 2014; Pasinetti et al., 2011; Maher et al., 2011; Parker et al., 2005).
Gli studi in modelli animali in ambito neurologico hanno evidenziato i seguenti effetti del resveratrolo: riduzione della perossidazione lipidica e della distruzione di cellule neurologiche, riduzione delle aree soggette a danno, induzione della tolleranza a lesioni cerebrali, riduzione della frequenza in caso di convulsioni, miglioramento della coordinazione motoria e della capacità di apprendimento (Vang et al., 2011).
Il resveratrolo interviene nel metabolismo di grassi e zuccheri. E’ risultato stimolare la lipolisi e l’apoptosi degli adipociti, inibire la proliferazione degli adipociti e il loro accumulo nel tessuto adiposo e regolare la produzione di adiponectina, ormone che controlla il consumo di grassi e che è risultato essere carente nelle persone obese (Rosenow et al., 2012). In modelli animali, la somministrazione di resveratrolo è stata associata a perdita di peso a dosi di 200-400 mg/kg ma non a dosi di 60 mg/kg. La somministrazione di basse dosi di resveratrolo (fino a 60 mg/kg) ha comunque determinato una riduzione del tessuto adiposo bianco, dell’obesità addominale e del grado di steatosi nell’animale (Rivera et al., 2009; Macarulla et al., 2009; Shang et al., 2008; Bujanda et al., 2008). Nell’uomo gli effetti del resveratrolo sulla distribuzione del grasso addominale e sulla steatosi epatica non alcolica non sono stati confermati. In uno studio clinico che ha arruolato pazienti obesi o in sovrappeso con steatosi epatica non alcolica (NAFLD) (pazienti arruolati: 20) la somministrazione di 3 g al giorno di resveratrolo per 8 settimane non ha evidenziato effetti sul metabolismo del glucosio (insulina, assorbimento insulino-dipendente del glucosio, glicemia a digiuno), sul profilo dei lipidi plasmatici e dell’attività antiossidante. Da un punto di vista della tollerabilità, i pazienti trattati con resveratrolo hanno manifestato un aumento della frequenza dei movimenti intestinali e di perdita delle feci (80% vs 20% con resveratrolo o placebo) (Chachay et al., 2014).
A livello di glicemia, il resveratrolo è risultato ridurre la concentrazione plasmatica di glucosio e preservare le cellule beta pancreatiche mantenendo la glicemia più stabile. In studi su animali l’esposizione a dosi di resveratrolo comprese fra 2,5 e 400 mg/kg/die per 1-6 mesi è stata associata ad aumento della sensibilità all’insulina o a riduzione dei livelli di insulina circolante (Rivera et al., 2009; Shang et al., 2008; Palsamy et al., 2008; Baur et al., 2006)
