Progesterone

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Farmacologia - Come agisce Progesterone?

Il progesterone è un ormone secreto dalle ghiandole surrenali, dall’ovaio (corpo luteo) e dalla placenta.

La funzione principale del progesterone è quella di preparare la mucosa dell’utero all’impianto dell’ovulo fecondato. La brusca riduzione dalla sintesi dell’ormone alla fine del ciclo mestruale provoca la mestruazione (emorragia). Il progesterone causa aumento della densità del muco cervicale e arresto della maturazione dell’epitelio vaginale a livello degli strati intermedi. A livello mammario determina proliferazione degli acini ghiandolari; a livello sistemico induce aumento della temperatura corporea (0,5-1°C).

Il progesterone possiede un effetto glucocorticoide di debole agonista, un effetto mineralcorticoide antagonista e un effetto androgenico di debole antagonista.

Nella donna in età fertile la sintesi del progesterone viene stimolata dall’ormone luteinizzante (LH) ed è mediata da un aumento della sintesi di AMP-ciclico. La secrezione avviene durante la fase luteale del ciclo mestruale (seconda metà del ciclo) causando la trasformazione della fase proliferativa dell’endometrio in fase secretoria. Il progesterone possiede una potenza relativa inferiore ai progestinici di sintesi nel trasformare lo stato della mucosa uterina da proliferativo a secretivo (potenza relativa: 0,002 per progesterone e diidrogesterone < 0,1 per medrossiprogesterone acetato < 1 per noretisterone acetato < 8 per levonorgestrel) (Linee Guida Menopausa AOGOI, 2007).

I valori di riferimento indicativi di progesterone durante le varie fasi del ciclo mestruale sono inferiori a 1 ng/L durante la fase follicolare; fra 0,70-4,20 ng/L in corrispondenza dell’ovulazione; fra 3 ng/ml e 28 ng/ml durante la fase luteale. In questa fase valori ottimali oscillano fra 13 ng/ml e 23 ng/ml, mentre valori inferiori a 10 ng/ml sono in genere indicativi di un deficit (Polimeni, Sahelian, 2009). In menopausa i livelli di progesterone scendono sotto il valore di 1 ng/ml.

Durante la fase luteale, la produzione di progesterone segue una curva che vede un progressivo aumento della concentrazione di progesterone subito dopo l’ovulazione, che raggiunge il valore massimo (picco di concentrazione) circa 8 giorni dopo il picco di concentrazione dell’ormone luteinizzante (LH) per poi riscendere nuovamente con la regressione del corpo luteo. In caso di disfunzioni del ciclo mestruale (ciclo irregolare) monitorare la curva del progesterone può dare indicazioni importanti su un’eventuale insufficienza della fase luteale (valori di progesterone troppo bassi o valori normali per un periodo di tempo non sufficiente). In un ciclo mestruale normale (con ovulazione), la temperatura basale, misurabile per via rettale o vaginale al risveglio, aumenta dalla fase follicolare (<36,9°C) a quella luteale di circa 3-5 decimi di grado (36,9-37,2°C) ed il rialzo termico è dovuto al progesterone. La temperatura basale deve essere misurata ripetutamente durante la fase luteale per verificare se l’aumento della concentrazione di progesterone si mantiene per un tempo sufficiente (in genere si raccomanda di misurare la temperatura basale dopo 2, 6 e 9 giorni dal rialzo termico). In alcune forme di amenorrea (assenza di flusso mestruale per almeno 3 mesi), infatti, la curva del progesterone risulta piatta (amenorrea ipergonadotropa-ipoestrogenica, normogonadotropa senza ovulazione, amenorrea da iperestrogenismo) (Pizzoferrato, 1992).

Durante la gravidanza il progesterone viene secreto in elevata quantità dalla placenta ed esercita diverse funzioni quali inibire la motilità uterina e impedire la maturazione di altri ovuli. La concentrazione di progesterone aumenta più rapidamente dalla 12esima alla 25esima settimana (quarto-sesto mese di gravidanza), quindi con maggior lentezza fino alla 37esima settimana (ottavo mese circa) per poi diminuire nelle 2-3 settimane che precedono il parto. Il farmaco sembrerebbe inibire il rigetto immunologico del feto (Silteri et al., 1977).

In gravidanza, valori di riferimento indicativi di progesterone sono compresi fra 11,2 ng/ml e 90,0 ng/ml durante il primo trimestre, fra 25,6 ng/ml e 89,4 ng/ml per il secondo trimestre e fra 48,4 ng/ml e 42,5 ng/ml per il terzo trimestre.

Il progesterone è risultato efficace come terapia di profilassi per ridurre il rischio di parto pretermine, in caso di gravidanza singola, in pazienti a rischio (precedente parto pretermine, presenza di un accorciamento del collo dell’utero o cervice). In pazienti a rischio di parto pretermine, la somministrazione per via vaginale di progesterone (100 mg/die) ha determinato un minor tasso di nascite pretermine rispetto al placebo (13,8% vs 28,5%, p<0,05), ad un minor tasso di nascite entro la 34esima settimana (2,7% vs 18,5%, p<0,05) e ad una minor attività di contrazione dell’utero fra la 24esima e la 34esima settimana di gestazione (23,6% vs 54,3%, p<0,05) (Fonseca et al., 2003). In pazienti con accorciamento del collo dell’utero (almeno 15 mm), la somministrazione di progesterone per via vaginale (200 mg/die in somministrazione singola alla sera) è stata associata ad una riduzione del rischio di parto pretermine prima della 34esima settimana (19,2% vs 34,4% rispettivamente con o senza progesterone; rischio relativo: 0,56 IC95% 0,36-0,86) e della morbidità neonatale (riduzione non statisticamente significativa) (8,1% vs 13,8%; rischio relativo 0,59 IC95% 0,26-1,25, p=0,17) (Fonseca et al., 2007).

La somministrazione intravaginale di progesterone per la profilassi del parto pretermine non è stata associata ad effetti avversi neonatali e a lungo termine nei bambini fino ai 2 anni di età. Questi i risultati emersi da uno studio clinico multicentrico, randomizzato, in doppio cieco (studio OPPTIMUM) che ha preso in considerazione più di 1220 donne a rischio di parto pretermine trattate con progesterone (200 mg/die) o placebo dalla 22-24esima settimana alla 34esima settimana di gravidanza. Lo studio ha valutato anche gli effetti della profilassi di progesterone sul rischio di morte fetale o parto prima della 34esima settimana, ma da questo punto di vista l’uso del farmaco non ha evidenziato una differenze statisticamente significativa rispetto al placebo (morte fetale e parto prima della 34esima settimana: 18% vs 16% rispettivamente gruppo placebo e gruppo trattato con progesterone, p=0,67) (Norman et al., 2016).

L’assenza di efficacia del progesterone nel ridurre il rischio di parto pretermine in donne a rischio, osservata nello studio clinico pubblicato su Lancet nel 2016, rappresenta un risultato in controtendenza con quanto emerso da precedenti studi clinici e con le indicazioni di diverse società scientifiche (American College of Obstetricians and Ginecologits – ACOG, 2012, Society for Maternal-Fetal Medicine - SMFM, 2012; Società Italiana di Ginecologia e Ostetricia – SIGO, 2016).

In caso di parto gemellare, a differenza di quanto osservato per la gravidanza singola, la terapia con progesterone non è risultata efficace nel prevenire il parto pretermine o la morte in utero di uno dei due gemelli entro la 34esima settimana di gestazione (Norman et al., 2009). La somministrazione di progesterone (90 mg/die formulazione gel) a partire dalla 24esima settimana di gravidanza è stata associata ad un’incidenza di parto o morte intrauterina prima della 34esima settimana più alta rispetto al placebo (24,7% vs 19,4%; odds ratio 1,36 IC95% 0,89-2,09, p=0,16). L’incidenza di parto pretermine o morte in utero è risultata interessare soprattutto le donne con gravidanze gemellare in cui i due feti si sviluppano in due sacchi distinti (gravidanza bicoriale). Il progesterone è risultato ridurre, rispetto al placebo, alcuni esiti clinici secondari quali il rischio di parto cesareo (odds ratio 0,53 p=006), di parto assistito (odds ratio 0,42 p=0,013) e di nausea (odds ratio 0,43 p=0,035).

Gli elevati livelli di progesterone in gravidanza possono indurre reflusso gastroesofageo per riduzione del tono dello sfintere posto tra esofago e stomaco (sfintere esofageo inferiore, LES). In genere la sintomatologia associata al reflusso è contenuta, ma si possono verificare situazioni in cui è opportuno intervenire farmacologicamente. I farmaci di scelta sono rappresentati dagli antiacidi e dal sucralfato. Gli antagonisti del recettore (H2) dell’istamina rappresentano i farmaci di seconda linea: preferire la ranitidina che può essere somministrata anche durante il primo trimestre di gravidanza. Gli inibitori di pompa protonica sono riservati alle forme più gravi di reflusso gastroesofageo (sintomi intrattabili o complicanze). All’interno di questa classe il lansoprazolo presenta un profilo rischio/beneficio accettabile in gravidanza (Richter, 2003).

Con l’avvicinarsi della menopausa (età media 49 anni), la secrezione degli ormoni sessuali va incontro a delle variazioni che si manifestano clinicamente con l’irregolarità del ciclo mestruale (perimenopausa), dovuta soprattutto ad una diminuzione dei cicli ovulatori e alla comparsa di cicli senza ovulazione (anovulatori). In alcuni casi la mancata ovulazione rende l’utero continuamente esposto all’azione degli estrogeni in quanto i livelli di progesterone risultano inadeguati a bloccare la proliferazione endometriale. Questa condizione può comportare un flusso mestruale irregolare e molto abbondante. Inoltre se l’esposizione agli estrogeni è continua, la mucosa dell’utero può andare incontro a iperplasia che a sua volta può evolvere in carcinoma endometriale. Nella donna in perimenopausa, la somministrazione di progesterone durante la fase luteale del ciclo (10-14 giorni) permette di risolvere l’irregolarità del ciclo mestruale, se la produzione di estrogeni è ancora sufficiente. in caso contrario è preferibile ricorrere al contraccettivo orale.

Nella menopausa, il progesterone (progesterone naturale o derivati progestinici sintetici) è associato alla terapia estrogenica nel trattamento ormonale sostitutivo (TOS/HRT) nelle donne che presentano gravi disturbi del climaterio, menopausa precoce e grave osteoporosi già nella fase di pre-menopausa. Il progesterone è utilizzato per controbilanciare gli effetti estrogenici sulla mucosa uterina (endometrio) (la terapia con soli estrogeni aumenta il rischio di adenocarcinoma dell’endometrio). L’aggiunta del progesterone (naturale o progestinici) però comporta un lieve-moderato aumento del rischio di tumore mammario rispetto all’impiego del solo estrogeno (2-12 casi in più ogni 1000 donne trattate almeno con 5 anni di HRT rispetto al valore di riferimento di circa 45 casi di tumore mammario ogni 1000 donne di età compresa fra 50 e 70 anni non in terapia ormonale sostitutiva). Dai dati di letteratura disponibili è emerso un rischio minore di cancro mammario per il progesterone naturale (progesterone micronizzato) rispetto ai progestinici di sintesi (p<0,001) (rischio relativo: 0,9 [0,7-1,2] vs 1,4 [1,2-1,7]) (Fournier et al., 2005).

Il progesterone può essere somministrato secondo tre diversi schemi: sequenziale (estrogeno per 21-24 giorni più progesterone per gli ultimi 10-14 giorni), continuo (assunzione continua di estrogeni affiancati da progesterone ogni 10-14 giorni; è analogo al precedente senza il periodo di sospensione fra un ciclo e il successivo), sequenziale combinato (assunzione continua di estrogeni e di progesterone per 10-15 giorni al terzo, quarto o sesto mese; rischio di iperplasia endometriale nei periodi di sola terapia estrogenica), combinato continuo (estrogeni più progesterone a basso dosaggio assunti con continuità; questo tipo di trattamento porta ad atrofia dell’endometrio) (linee Guida AOGOI, 2007). La somministrazione di progesterone naturale secondo uno schema posologico sequenziale o combinato ciclico non ha determinato un aumento del rischio di cancro al seno rispetto al trattamento con soli estrogeni (Fournier et al., 2005).

Negli studi clinici, la somministrazione di progesterone per via intravaginale, associato a terapia estrogenica transdermica (patch cutanei rilascianti 25-100 mcg di estrogeno 2 volte/settimana), secondo uno schema continuativo (3-5 giorni alla settimana) o sequenziale (12 giorni al mese) è risultata efficace nel risolvere la sintomatologia associata alla menopausa, salvaguardando le strutture endometriali (biopsia endometriale nella norma) e lo stato di amenorrea (Kroft et al., 2010).

Il meccanismo d’azione del progesterone è correlato ad un aumento della sintesi di m-RNA nelle cellule degli organi bersaglio. Il progesterone si lega a recettori specifici citoplasmatici, viene trasportato nel nucleo e qui stimola la sintesi di m-RNA.

Trauma cranico
I risultati degli studi clinici riguardanti l’efficacia del progesterone nel trattamento del trauma cranico (TBI – Traumatic brain injury) hanno dato esiti non univoci. Mentre, infatti, da alcuni studi di fase II è emerso un potenziale ruolo terapeutico di questo farmaco, altri studi recenti di fase III non hanno riportato alcun beneficio per pazienti con gravi lesioni cerebrali traumatiche. Uno dei due studi di fase II ha coinvolto 77 pazienti trattati con progesterone e 23 trattati con placebo, in condizioni analoghe. Il trattamento con progesterone è stato associate ad una mortalità più bassa rispetto al placebo, senza eventi avversi importanti (Wright et al., 2007). Anche nel secondo trial per i pazienti (82 trattati con progesterone e 77 con placebo, alle stesse condizioni) la mortalità è diminuita dopo 6 mesi di trattamento con progesterone e gli effetti benefici di questa molecola erano emersi già dopo tre mesi. Questi risultati e la mancanza di eventi avversi hanno portato a condurre studi di scala maggiore che accertassero il ruolo neuroprotettivo del progesterone (Xiao et al., 2008). In entrambi i trials di fase III (Synapse, Protect III) il progesterone e il placebo sono stati somministrati per via endovenosa, rispettivamente 8 ore e 4 ore dopo le lesioni cerebrali ma in entrambe le condizioni non sono emerse differenze significative nei risultati (percentuali di pazienti morti, in stato vegetative persistente, con evidenza di recupero) tra trattamento e placebo (Skolnick et al., 2014; Wright et al., 2014).