Paracetamolo

Tachipirina, Efferalgan, Zerinol e altri

Tossicità - Qual è la tossicità di Paracetamolo?

Sovradosaggio: il paracetamolo presenta un indice terapeutico (rapporto fra DL50 e DE50) molto basso per cui dosi anche di poco superiori a quelle terapeutiche possono provocare intossicazione per sovradosaggio del farmaco.
Il sovradosaggio si verifica, nei pazienti adulti, per dosi di 7,5-10 g e determina necrosi delle cellule epatiche e renali; dosi di 25 g sono potenzialmente letali. Nei bambini sono considerate potenzialmente epatotossiche dosi pari o superiori a 150 mg/kg.
Per valutare il rischio di sviluppo di danni epatici, la concentrazione plasmatica di paracetamolo deve essere dosata dopo 4 ore dall’intossicazione. Concentrazioni di paracetamolo superiori a 300 mg/ml dopo 4 ore dall’ingestione o superiori a 45 mg/ml dopo 15 ore determinano nel 90% dei pazienti gravi lesione epatiche; concentrazioni inferiori a 120 mg/ml dopo 4 ore o a 30 mg/ml dopo 12 ore determinano lesioni epatiche moderate.
I sintomi compaiono entro 24 ore dall’avvelenamento: nausea, vomito, sedazione, sudorazione, dolore addominale. Quest’ultimo può indicare l’inizio del danno epatico; si manifesta entro 24-48 ore dall’intossicazione e raggiunge l’apice, in genere, entro le 72-96 ore. Altri sintomi di epatotossicità comprendono incremento delle transaminasi e della concentrazione sierica di bilirubina, aumento del tempo di protrombinemia a più di 20 secondi. Seguono insufficienza epatica, encefalopatia, coma e morte. L’insufficienza epatica può presentarsi complicata da acidosi, edema cerebrale, emorragia, ipoglicemia, ipotensione, infezione e insufficienza renale.
Il rischio di epatopatia è maggiore in pazienti con anamnesi di alcolismo o in terapia con farmaci che inibiscono il metabolismo del paracetamolo; in caso di digiuno o di diete a basso contenuto proteico (Whitcomb et al., 1994); in caso di carenza di vitamina E. L’insufficienza renale si manifesta in genere associata a quella epatica ma può comparire anche in assenza di disfunzioni epatiche. In caso di sovradosaggio si possono manifestare anche alterazioni della funzionalità cardiaca e pancreatite.
Il danno epatico dovuto a sovradosaggio è causato da un metabolita del paracetamolo altamente reattivo, l’N-acetil-p-benzochinoneimina. A dosi terapeutiche, la quantità di metabolita che si forma per azione di ossidasi epatiche e renali viene eliminata tramite coniugazione con glutatione ed escreta come coniugato con mercaptopurina e cisteina. A dosi superiori a quelle terapeutiche, la quantità di metabolita supera la disponibilità di glutatione che viene completamente esaurito nel tentativo di eliminare la benzochinoneimina; il metabolita in eccesso si accumula nell’organismo e si lega ai gruppi sulfidrilici delle cellule epatiche alterandone la funzionalità.
La somministrazione di sostanze in grado di ripristinare le scorte cellulari di glutatione, come l’acetilcisteina e la metionina, permettono di eliminare il metabolita in eccesso e costituisco quindi validi antidoti in caso di avvelenamento da paracetamolo.
Il trattamento del sovradosaggio prevede:
1) lavanda gastrica, se il paracetamolo è stato ingerito entro le 4 ore precedenti;
2) somministrazione di carbone attivo, colestiramina entro 1 ora dall’ingestione dell’antipiretico;
3) infusioni glucosate (controllo ipoglicemia);
4) trasfusioni di plasma o fattori della coagulazione (controllo ipoprotrombinemia);
5) somministrazione parenterale di fluidi in caso di vomito;
6) somministrazione di composti sulfidrilici quali acetilcisteina e metionina (antidoti). La somministrazione dell’antidoto deve continuare se le concentrazioni plasmatiche di paracetamolo indicano un rischio di epatotossicità elevato; viene interrotta se il rischio è contenuto.
In caso di pazienti con anamnesi di alcolismo o in terapia con induttori farmacometabolici (carbamazepina, fenitoina, barbitale), l’antidoto viene somministrato anche quando la concentrazione plasmatica del paracetamolo è pari al 50% di quella di riferimento.
Somministrare l’acetilcisteina il prima possible, entro le prime 8 ore, dall’ingestione di paracetamolo; l’acetilcisteina può provocare esantemi cutanei, angioedema, broncospasmo, ipotensione (Mant et al., 1984).
La posologia dell’acetilcisteina nei pazienti adulti è pari a 150 mg/kg per e.v. somministrati nell’arco di 15 minuti, seguiti da 2 infusioni della durata di 4 e 16 ore (50 mg/kg in 500 ml di soluzione glucosata la prima; 100 mg/kg in 1000 ml di soluzione glucosata la seconda). La dose complessiva è pari a 300 mg/kg in 20 ore. In alternativa possono essere somministrati 140 mg/kg per os seguiti da 17 dosi di 710 mg/kg ogni 4 ore (dose complessiva: 1330 mg/kg in 72 ore) (Meridith, Vale, 1986).
La metionina aumenta la sintesi epatica di glutatione; è più attiva dopo somministrazione orale che parenterale, anche se nausea e vomito possono ridurne l’assorbimento e quindi l’efficacia. La posologia nei pazienti adulti è la seguente: 2,5 g per os seguiti da 3 dosi di 2,5 g ogni 4 ore (dose complessiva: 10 g in 12 ore).

Tossicità riproduttiva: il paracetamolo non risulta possedere effetti teratogeni. La sua somministrazione in gravidanza è stata associata a rischio ridotto di aborto e di nascite pre-termine (studi clinici di piccole dimensioni). In uno studio che ha valutato l’esposizione pre-natale al paracetamolo, è emerso che le donne esposte al farmaco durante il terzo mese di gravidanza hanno evidenziato un rischio di nascite pre-termine pari a 1,14 (IC 95% 1,03-1,26) e tale rischio è risultato aumentare nelle donne con pre-eclampsia (HR 1,55, IC 95% 1,16-2,07) ma non in quelle senza pre-eclampsia (HR 1,08, IC 95% 0,97-1,20). Fumo e consumo di caffè non hanno modificato l’effetto del paracetamolo. Lo studio non ha rilevato eventuali associazioni fra uso di paracetamolo e rischio di complicanze pre-termine, aborti spontanei, nascita di feti morti, nasso peso alla nascita o difetti della crescita in rapporto all’età gestazionale (Rebordosa et al., 2009).

DL50: dopo somministrazione orale: 338 mg/kg (topo). Dopo somministrazione i.p.: 500 mg/kg (topo).