Oseltamivir

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Farmacologia - Come agisce Oseltamivir?

Oseltamivir è un inibitore selettivo degli enzimi neuraminidasi (sialidasi) del virus dell'influenza A e B. Il farmaco è impiegato per il trattamento dello stato influenzale e nella profilassi post-esposizione sia nei pazienti adulti sia in quelli pediatrici (età =/> 1 anno).

Le neuraminidasi, glicoproteine localizzate sulla superficie del virus influenzale, catalizzano il clivaggio dei residui di acido sialico presenti sulla superficie delle cellule infettate, promuovendo così il rilascio delle particelle virali di nuova formazione dalla cellula infetta e quindi la diffusione del virus nell'organismo, soprattutto nell'albero respiratorio. Le neuraminidasi, inoltre, prevengono l'inattivazione virale da parte della mucosa delle vie respiratorie (principale via di diffusione dell'infezione) e inducono il fenomeno di apoptosi cellulare (morte cellulare programmata) e il rilascio di citochine proinfiammatorie.

A differenza di amantadina e rimantadina che bloccano l'attività del canale ionico della proteina virale M2, presente sul virus di tipo A ma non sul B, l'oseltamivir, inibendo le sialidasi, è efficace verso entrambi i tipi virali influenzali, A e B.

Oseltamivir è un profarmaco, un estere etilico che libera in vivo il derivato carbossilico strutturalmente correlato all'acido sialico: oseltamivir carbossilato. È quest'ultimo a possedere l'elevata specificità verso l'enzima neuraminidasi.

In vivo, oseltamivir inibisce le neuraminidasi sia del virus dell'influenza A sia B; inibisce replicazione e patogenicità virali (IC50 per il virus influenzale di tipo A: 0,1-1,3 nM; IC50 per il virus influenzale di tipo B: 2,6 nM per ceppi isolati e 8,5 nM, dato osservazionale negli studi clinici). La citotossicità di oseltamivir è decisamente inferiore all'attività virale come evidenziato dai rispettivi valori di IC50 (IC50 virale: 0,2-26,0 micromoli/L vs IC50 cellulare: > 1000 micromoli/L) (Sidwell et al., 1998).

In vitro, l'attività antivirale di oseltamivir è risultata sovrapponibile a quella evidenziata per zanamivir (Mendel et al., 1998; Sidwell et al., 1998).

I vantaggi evidenziati nei trial clinici relativi all'impiego di oseltamivir possono essere riassunti nella riduzione dei giorni di malattia (un giorno), nella riduzione dell'incidenza di complicanze infettive secondarie e nell'effetto protettivo indotto dalla profilassi post-esposizione.

Negli studi clinici, lo 0,34% dei pazienti adulti e adolescenti e il 4,5% dei pazienti pediatrici sono risultati portatori transitori del virus dell'influenza A, con una neuraminidasi poco sensibile a oseltamivir; questo dato non è stato segnalato in caso di virus influenzale di tipo B.

L'oseltamivir può essere utilizzato per il trattamento di pazienti con influenza se somministrato entro due giorni dalla comparsa dei sintomi influenzali oppure per la profilassi nei soggetti esposti prima della vaccinazione o entro due settimane dalla vaccinazione. I pazienti immunocompromessi, quelli con pneumopatie, gli anziani (età =/> 65 anni), i pazienti con patologie croniche respiratorie, cardiache, metaboliche, renali, epatiche e neoplastiche e gli operatori sanitari sono candidati appropriati per la chemioprofilassi. L'oseltamivir riduce di circa 1 giorno la durata dell'influenza, attenua la sintomatologia e il rischio di complicanze.

Trattamento dell'influenza

Nel trattamento dell'influenza, la profilassi vaccinale rappresenta l'opzione terapeutica di prima linea, in particolare nelle categorie a rischio; l'uso degli antivirali è complementare alla vaccinazione.

Oseltamivir è efficace solo verso il virus dell'influenza. È il trattamento di scelta per l'influenza causata dal ceppo A/H3N2 e per l'influenza di tipo B; è invece il farmaco alternativo allo zanamivir per il trattamento dell'influenza di tipo A/H1N1, o nei casi in cui il paziente ha meno di 7 anni o non può assumere zanamivir per una preesistente malattia respiratoria (CDC, 2008). In uno studio che ha coinvolto 3351 tra bambini e adulti trattati con oseltamivir durante le stagioni influenzali 2003-2004 e 2004-2005, è stato osservato che il farmaco risultava meno efficace, nel ridurre la febbre e la persistenza del virus, nei soggetti affetti da influenza B piuttosto che in quelli affetti da influenza A (Kawai et al., 2006).

L'impiego di oseltamivir nel trattamento dell'influenza, in assenza di complicanze, permette di ridurre di 1-1,5 giorni la durata della malattia e di attenuarne la sintomatologia quando somministrato entro 48 ore dalla comparsa dei sintomi (Kaiser et al., 2000; Kaiser et al., 2003). Studi di coorte condotti su adulti ospedalizzati con influenza hanno rilevato inoltre che l'oseltamivir, iniziato entro 48 ore dalla comparsa dei sintomi, riduce la durata dell'ospedalizzazione e il rischio di morte (Lee et al., 2007; McGeer et al., 2007).

La somministrazione di oseltamivir entro 36 ore dall'inizio dei sintomi, in pazienti con febbre =/> 37,8°C associata ad almeno un sintomo respiratorio (tosse, sintomi nasali, mal di gola) e uno sistemico (mialgia, brividi/sudorazione, malessere generale, stanchezza, cefalea), ha ridotto la durata della sindrome influenzale di 1,3-1,5 giorni rispetto a placebo, e la gravità dei sintomi stessi del 18-38% (Nicholson et al., 2000; Treanor et al., 2000). In un ulteriore studio randomizzato in doppio cieco, condotto in Cina su 451 adulti (18-40 anni), l'oseltamivir (150 mg/die), iniziato entro 36 ore dall'inizio dei sintomi, ha ridotto sul campione complessivo la durata della malattia di 3,4 ore rispetto al placebo (91,6 vs 95 ore) (Li et al., 2003).

Nello studio IMPACT iniziando la terapia con oseltamivir entro le prime 12 ore dall'insorgenza della febbre, i giorni di malattia si sono ridotti del 41% (3,1 giorni) rispetto alla somministrazione entro le 48 ore (Aoki et al., 2003).

In una metanalisi che ha valutato i dati provenienti da 10 studi randomizzati controllati con placebo, condotti su un totale di 3564 soggetti di età compresa tra 13 e 94 anni, il trattamento con oseltamivir è risultato in grado di ridurre la frequenza di complicazioni richiedenti l'uso di antibiotici e il numero delle ospedalizzazioni nei pazienti con influenza confermata (Kaiser et al., 2003). Nei soggetti nei quali la malattia non era influenza, l'oseltamivir non ha ridotto né le complicazioni né i ricoveri.

Alcuni dati indicano una riduzione del consumo di paracetamolo nei pazienti trattati con oseltamivir, e una diminuzione dell'incidenza di complicanze delle basse vie respiratorie, bronchite, otite media, sinusite, polmonite e il consumo di antibiotici (8,6 vs 12,7%).

In pazienti a rischio elevato di complicanze (pazienti anziani, pazienti con patologie cardiache e/o respiratorie croniche) la somministrazione di oseltamivir (150 mg/die per 5 giorni) ha ridotto la durata mediana della malattia di circa 2 giorni (153,8 vs 196,3 ore, rispettivamente con oseltamivir e placebo), ha indotto una risoluzione della sintomatologia più rapida (febbre, tosse, fatigue, mialgia) e una diminuzione importante dell'incidenza di patologie delle basse vie respiratorie (pazienti anziani: 12 vs 19%; pazienti con affezioni cardiache/respiratorie: 14 vs 17%) (Zaug et al., 2000; Zaug. et al., 2000a).

Altri studi controllati con placebo non hanno dimostrato alcun beneficio in pazienti affetti da patologie respiratorie o cardiache croniche, né una riduzione significativa della durata dell'influenza o dell'uso di antibiotici negli anziani (> 65 anni) (EMEA, 2006).

L'oseltamivir ha evidenziato attività antivirale con oseltamivir in pazienti immunocompromessi (6 pazienti sottoposti a trapianto di organi solidi o midollo osseo in cui la clearance virale è risultata inferiore a 4 giorni) (Torre et al., 2000).

Uno studio di coorte retrospettivo sulla mortalità in seguito a infezione influenzale (1999-2005) ha esaminato quasi 240mila individui con diagnosi acclarata di influenza, 60mila dei quali sottoposti a regime farmacologico con oseltamivir e il rimanente non trattati con antivirali. Per quanto riguarda i decessi dovuti a complicanze respiratorie o cardiocircolatorie, dei 33 totali solamente 2 rientrano nel gruppo che assumeva oseltamivir, nessuno dei 13 decessi per polmonite o influenza si è registrato in pazienti trattati con antivirale e, tra i 45 soggetti deceduti per una qualsiasi causa, solo 4 avevano ricevuto oseltamivir. Inoltre, il trattamento con l'inibitore della neuraminidasi ha ridotto la comparsa di episodi di polmonite e infarto miocardico.

In pazienti ad alto rischio colpiti da influenza nonostante la copertura vaccinale, la somministrazione di oseltamivir di 75 mg bid (150 mg/die) per 5 giorni ha significativamente ridotto la durata media dei sintomi (-2 giorni) rispetto al placebo, accellerandone il miglioramento e la successiva scomparsa.

In pazienti non ospedalizzati, il trattamento precoce con oseltamivir è associato a una riduzione del rischio di ospedalizzazione (Kaiser et al., 2003; Nordstrom et al., 2005).

Profilassi dell'influenza

L'oseltamivir ha un'efficacia di circa 70-90% nella profilassi post-esposizione al virus influenzale A o B quando impiegato entro 48 ore dall'esposizione o da uno stretto contatto con soggetti infettati dal virus influenzale (Ong, Hayden, 2007).

La somministrazione di oseltamivir, entro due giorni, a soggetti sani (12,6% vaccinati contro l'influenza) entrati in contatto con un caso sospetto di influenza (profilassi postesposizione) ha diminuito l'incidenza di quest'ultima dal 12% all'1% (efficacia protettiva con oseltamivir pari a 89%) (Welliver et al., 2001).

In uno studio in doppio cieco, 955 persone che vivevano con 377 familiari affetti da sintomi simil-influenzali sono state randomizzate a oseltamivir (75 mg/die) o a placebo per 7 giorni, iniziando entro 48 ore dalla comparsa dei sintomi (Welliver et al., 2001). Tra i soggetti che avevano avuto un contatto con uno dei 163 conviventi con influenza diagnosticata tramite test di laboratorio, la malattia si è manifestata nell'1,4% del gruppo oseltamivir e nel 12,6% del gruppo placebo (efficacia protettiva dell'89%).
In un altro studio analogo, la profilassi post-esposizione dei conviventi di soggetti affetti da influenza ha dimostrato un'efficacia preventiva dell'oseltamivir pari al 58,5% (Hayden et al., 2004).

Uno studio randomizzato, controllato con placebo, ha valutato l'efficacia profilattica di oseltamivir (75 mg/die per 6 settimane) in 548 anziani istituzionalizzati con comorbidità, l'80% dei quali sottoposti a vaccinazione antinfluenzale (Peters et al., 2001). Oseltamivir ha ridotto l'incidenza complessiva di influenza dal 4,4% col placebo allo 0,4% pari ad una riduzione relativa del 91%; nei soggetti vaccinati la riduzione è stata dal 5% allo 0,5% (McClellan, Perry, 2001).

Analoghi risultati sono stati ottenuti in caso di epidemia influenzale comunitaria: con oseltamivir la percentuale di pazienti colpiti è scesa dal 4,8% (pazienti trattati con placebo) all'1,2% (pazienti trattati con 75 mg/die di farmaco) e all'1,3% (pazienti trattati con 150 mg/die di farmaco). L'efficacia protettiva con oseltamivir è stata simile considerando la profilassi condotta con la monosomministrazione giornaliera oppure bigiornaliera (76 vs 72%) (Hayden et al., 1999).

Pazienti pediatrici

L'influenza è una virosi epidemica frequentissima in età pediatrica e rappresenta una delle principali cause di ricovero ospedaliero con tassi di ospedalizzazione fortemente associati all'età e con una probabilità di ricovero 2-4 volte superiore nei bambini con specifici fattori a rischio. L'otite media, per esempio, è una comune conseguenza dell'infezione da virus influenzale nella popolazione infantile, particolarmente diffusa nella fascia d'età inferiore a 6 anni; il 20% dei decessi complessivi per influenza si registra proprio tra i bambini, soprattutto sotto l'anno di vita. Il virus influenzale è inoltre il terzo agente patogeno in ordine di frequenza in grado di causare infezioni nosocomiali in età pediatrica.

L'oseltamivir è l'unico inibitore della neuraminidasi indicato per il trattamento dell'influenza in pediatria dall'età di un anno.

Nei pazienti pediatrici il dosaggio per il trattamento dell'influenza è in rapporto al peso corporeo, sempre in due somministrazioni giornaliere.

In uno studio di 452 pazienti di età compresa tra 1 e 12 anni con infezione influenzale (tipo A o B), la somministrazione di oseltamivir oltre ad aver ridotto la durata della patologia, ha ridotto del 40% l'incidenza di complicanze secondarie, quali otite, polmonite e bronchite. Ulteriori analisi hanno dimostrato che il rischio di sviluppare otite media veniva complessivamente ridotto del 44%. Il consumo di paracetamolo si è ridotto del 31% nei pazienti del gruppo di trattamento (40 mg/kg), rispetto a quello di controllo (59 mg/kg). Anche fra i 144 bambini colpiti da influenza di tipo B, quelli che hanno assunto l'antivirale oseltamivir hanno registrato una significativa flessione della durata media della triade principale febbre, tosse, coriza (100 vs 73 ore). Anche la quota di pazienti curati con oseltamivir che ha richiesto la prescrizione di un trattamento con antibiotici (31 vs 41%) è diminuita.

Nei pazienti pediatrici (età: 1-12 anni) con febbre =/> 37,8°C, tosse o congestione nasale (67% dei bambini con influenza presentava il virus di tipo A e il 33% il virus di tipo B), oseltamivir ha diminuito la percentuale di pazienti con otite media dal 26% (gruppo placebo) al 16% (gruppo in terapia con oseltamivir) e ne ha ridotto anche la durata (7 vs 10 giorni) (Winther et al., 2000). L'incidenza complessiva di complicanze secondarie quali otite media, sinusite, polmonite e bronchite è diminuita del 40% nel gruppo trattato con oseltamivir (Whitley et al., 2001).

Uno studio randomizzato, in doppio cieco, ha confrontato l'oseltamivir (2 mg/kg per 2/die per 5 giorni) col placebo in 695 bambini (età 1-12 anni), visitati entro 48 ore dall'inizio dei sintomi influenzali (Whitley et al., 2001). L'oseltamivir ha ridotto il tempo mediano alla guarigione di 1,5 giorni nei bambini con influenza documentata (63% del totale) e di 0,9 giorni in tutti i bambini arruolati.

Uno studio ha valutato l'efficacia e la sicurezza di oseltamivir nella prevenzione dell'influenza in ambito pediatrico. Ai bambini, non ancora esposti all'agente virale, è stato somministrato oseltamivir una volta al giorno per 6 settimane a dosaggi variabili in base al peso corporeo: 30 mg (< 15 kg), 45 mg (tra 15 e 23 kg), 60 mg (tra 23 e 40 kg) e 75 mg (> 40 kg). I bambini con peso uguale o inferiore a 40 kg hanno ricevuto oseltamivir sottoforma di sospensione liquida (12 mg/ml), mentre quelli sopra i 40 kg erano liberi di scegliere fra la sospensione e la capsula da 75 mg. Tutti i partecipanti allo studio sono stati poi seguiti per 4 settimane dopo la fine del trattamento antivirale; i risultati preliminari hanno confermato l'assenza di eventi avversi di una certa gravità e l'osservazione di una casistica limitata di manifestazioni non gravi quali nausea ed epistassi.

In pazienti pediatrici asmatici (6-12 anni), il trattamento precoce con oseltamivir (2 mg/kg per 2/die) non è stato in grado di abbreviare significativamente la durata della malattia nè nei pazienti affetti da influenza confermata con test di laboratorio nè in tutta la popolazione coinvolta (Johnston et al., 2005). I bambini trattati con oseltamivir hanno fatto registrare un miglioramento leggermente superiore della funzionalità polmonare e una riduzione delle esacerbazioni asmatiche rispetto al placebo.

Resistenza

L'analisi genetica di ceppi virali isolati con ridotta sensibilità verso oseltamivir indica la presenza di mutazioni a carico della neuraminidasi.

In vitro è stata osservata resistenza crociata fra ceppi di virus influenzale mutanti resistenti a oseltamivir e zanamivir (McClellan, Perry, 2001).

La mutazione della neuraminidasi che conferisce resistenza verso zanamivir, cioè in corrispondenza dell'amminoacido Glu119 che interagisce con la parte guanidinica di zanamivir, non comporta resistenza anche verso oseltamivir, perché quest'ultimo possiede un gruppo aminico nella posizione corrispondente al gruppo guanidinico (Mendel, Sidwell, 1998).

Uno studio condotto su 50 bambini affetti da influenza A (H3N2) in Giappone, dove l'utilizzo di oseltamivir è maggiore che in altri paesi, ha osservato uno sviluppo di resistenza all'oseltamivir nel 18% dei soggetti trattati (Kiso et al., 2004); è possibile che questi pazienti abbiano ricevuto dosi subottimali del farmaco (Hayden, 2005).

Durante la stagione influenzale 2007/2008, negli Stati Uniti, in Canada e in Europa è stata segnalata per la prima volta una resistenza all'oseltamivir da parte dei ceppi circolanti di influenza A/H1N1 (CDC, 2008a); in un'altra segnalazione la resistenza era presente nel 10-20% dei campioni analizzati (Lackenby et al., 2008). La resistenza da parte dei ceppi di influenza H1N1 circolanti nella stagione influenzale 2007/2008 non è stata associata al trattamento con oseltamivir, ma è stata messa in relazione a una mutazione della neuraminidasi virale (Sheu et al., 2008; Lackenby et al., 2008).

Nella stagione influenzale 2008/2009 circa l'80% dei ceppi influenzali circolanti era rappresentato da 2 ceppi di influenza A: H1N1 e H3N2. Circa il 99% dei ceppi H1N1 testati è risultato resistente all'oseltamivir contro l'11% della stagione precedente; nessun ceppo era resistente allo zanamivir o agli adamantani rimantadina e amantadina (CDC, 2009). I ceppi H3N2 e quelli dell'influenza B rimangono sensibili all'oseltamivir e allo zanamivir, sono invece resistenti all'amantadina e alla rimantadina. È stata però segnalata una resistenza all'oseltamivir anche in ceppi di influenza B (Moscona, McKimm-Breschkin, 2007).
Si è inoltre verificata una trasmissione da soggetto a soggetto di virus influenzali A e B resistenti all'oseltamivir e allo zanamivir (Hatakeyama et al., 2007; Neuraminidase Inhibitor Susceptibility Network, 2007).

L'oseltamivir è risultato attivo contro la maggior parte dei ceppi di influenza aviaria in studi condotti su animali ed è raccomandato dall'Organizzazione Mondiale della Sanità per il trattamento dei casi di sospetta infezione da virus dell'influenza A/H5N1 nell'uomo; un ceppo di H5N1 resistente all'oseltamivir è stato però isolato in un paziente trattato col farmaco (Le et al., 2005).

La diffusione della resistenza rappresenta un problema di salute pubblica in particolare in pazienti immunocompromessi (Ison et al., 2006) o oncologici (Van der Vries et al., 2008).

influenza aviaria

L'influenza aviaria è un'infezione virale sostenuta da ceppi virali H5N1 che interessa prevalentemente i volatili. Non ci sono evidenze che il virus si diffonda direttamente da persona a persona e non è noto il modo esatto in cui il virus si diffonde dagli all'uomo; ma la maggior parte dei casi di influenza aviaria negli esseri umani è da attribuire a diretto contatto con uccelli vivi infetti o con gli escrementi.

L'oseltamivir si è dimostrato efficace contro i ceppi aviari di influenza negli studi in vivo; potrebbe rappresentare una possibile opzione per la profilassi e il trattamento precoce di sospetta malattia da H5N1 nell'uomo (Leneva et al., 2000).

Nell'uomo, l'oseltamivir è stato somministrato a 5 pazienti vietnamiti, 4 alla dose di 150 mg/die (75 mg/bid) per 5 giorni; al momento della pubblicazione dello studio 3 erano morti, 1 ricoverato e 1 sopravvissuto (Hien et al., 2004).

Il dosaggio ottimale dell'oseltamivir per l'influenza aviaria non è stabilito, ma sono probabilmente necessari dosaggi più alti e cicli di terapia più lunghi di quelli impiegati per l'influenza stagionale (WHO consultation on human influenza H5N1, 2005).

Il farmaco rientra fra le opzioni terapeutiche raccomandate dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per la prevenzione dell'aviaria in persone che sono entrate a stretto contatto con soggetti infettati dal virus.