Naprossene

Momendol, Synflex Forte, Aleve e altri

Farmacologia - Come agisce Naprossene?

Il naprossene è un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) con attività analgesica, antinfiammatoria e antipiretica.

Chimicamente è l’isomero destrogiro dell’acido 2-(6-metossi-2-naftil) propionico. In terapia è usato sotto forma di sale sodico, di betainato e come derivato cetrimonico.

Il meccanismo d’azione del naprossene, analogo a quello degli altri farmaci della stessa classe, consiste nell’inibizione della sintesi e del rilascio di prostaglandine. Le prostaglandine sono un gruppo di molecole sintetizzate a partire dall’acido arachidonico per azione dell’enzima cicloossigenasi; si trovano diffuse nei tessuti e nel sangue (molecole ubiquitarie), hanno diverse proprietà, fra cui un ruolo importante nei processi infiammatori e del dolore. Le prostaglandine infatti rendono più sensibili i recettori periferici del dolore all’azione di sostanze in grado di stimolare tali recettori (sostanze algogene). Inibendo la sintesi delle prostaglandine, il naprossene riduce vasodilatazione, edema e dolore associati all’infiammazione.

La cicloosigenasi è presente nell’uomo in due forme, una costitutiva (COX-1) e una indotta (COX-2). La prima è coinvolta nei processi di protezione della mucosa gastrica, nell’aggregazione piastrinica e nell’autoregolazione del flusso di sangue nei reni. La seconda è responsabile della sintesi delle prostaglandine pro-infiammatorie. Il naprossene inibisce entrambe le isoforme della cicloossigenasi (FANS non selettivo) riducendo l’infiammazione, ma con potenziali effetti avversi a livello gastrico (dispepsia fino a ulcere ed emorragie), renale (ridotta funzionalità renale soprattutto in pazienti con sofferenza renale) ed ematico (inibizione dell’aggregazione piastrinica) causati all’inibizione anche della COX-1.

I farmaci antinfiammatori non steroidei, disponibili in Italia sia come farmaci da banco sia come farmaci da prescrizione, sono ampiamente utilizzati nel trattamento del dolore muscolo-scheletrico associato a patologie infiammatorie acute, croniche o degenerative. In alcuni casi (artrite gottosa e spondilite anchilosante, i FANS sono i farmaci scelta, in altri casi (es. artrite reumatoide) sono utilizzati come farmaci adiuvanti.

Nel trattamento dell’osteoartrosi, secondo le raccomandazioni dell’organizzazione che riunisce tutte le società europee di reumatologia (EULAR, European League Against Rheumatism), i farmaci antinfiammatori non steroidei possono essere utilizzati in prima battuta nella formulazione topica insieme al paracetamolo, considerato il farmaco di prima linea. Solo quando quest’ultimo risulti non efficace, si raccomanda di passare all’impiego per via sistemica dei FANS.

In pazienti con osteoartrosi al ginocchio, il naprossene sotto forma di sale sodico (440-660 mg) è risultato efficace nel migliorare il dolore a riposo, il movimento passivo, la rigidità mattutina e il dolore di giorno e di notte; è risultato più efficace del paracetamolo (4 g) nell’indurre sollievo dal dolore a riposo dopo una settimana di terapia (Golden et al., 2004).

La somministrazione di naprossene (500 mg due volte al giorno) a pazienti di entrambi i sessi (età: 40-75 anni) affetti da osteoartrosi sintomatica al ginocchio o all’anca è risultata più efficace del placebo, ma i benefici clinici maggiori (parametri considerati: dolore, rigidità articolare, funzionalità dell’articolazione), sono stati ottenuti nei pazienti con artrosi del ginocchio (Svensson et al., 2006).

In pazienti con spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante localizzata a livello dell’articolazione sacro-iliaca) il trattamento terapeutico prevede due opzioni: il ricorso ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o ai farmaci attivi contro il tumor necrosis factor (farmaci anti-TNF). In pazienti con spondiloartrite assiale attiva di grado moderato severo, l’aggiunta di un farmaco anti-TNF (infliximab) alla terapia con naprossene è risultata superiore alla sola terapia con FANS. I pazienti arruolati nello studio avevano un’età compresa tra 18 e 48 anni e una durata della malattia non inferiore ai tre anni. Dopo 28 settimane di terapia, la percentuale di pazienti che avevano raggiunto una remissione parziale della malattia (secondo i criteri ASAS) risultava quasi doppia nel gruppo trattato con naprossene più infliximab rispetto al gruppo trattato solo con naprossene (61,9% vs 35,3%, p=0,002). La dose giornaliera di naprossene utilizzata era di 1 g al giorno (Sieper J. et al., 2013).

Associazione naprossene/esomeprazolo
In commercio è disponibile l’associazione precostituita naprossene più esomeprazolo. L’esomeprazolo è un inibitore di pompa protonica (IPP) la cui azione è quella di inibire la secrezione acida dello stomaco e ridurre in questo modo l’azione gastrolesiva del naprossene. L’associazione naprossene più esomeprazolo è risultata efficace nel ridurre l’insorgenza di ulcere gastriche rilevate per via endoscopica (incidenza di ulcere endoscopiche: 4,1% vs 23,1% rispettivamente con naprossene più esomeprazolo e naprossene gastroprotetto in un primo studio clinico; 7,1% vs 24,3% in un secondo studio clinico) (Goldstein et al., 2010). I pazienti arruolati nei due studi erano in terapia con FANS da più di 6 mesi e presentavano un età superiore ai 50 anni oppure, se di età inferiore (18-49 anni), presentavano una storia precedente di ulcera gastrica o duodenale non complicata (età superiore a 50 anni e storia precedente di ulcera duodenale sono fattori di rischio per la formazione di ulcere gastrointestinali).

Emicrania
I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono indicati nel trattamento degli attacchi di emicrania di grado lieve-moderato e quando i triptani sono controindicati o risultino non efficaci (Società Italiana per lo Studio delle Cefalee - Sisc, 2011). Il ricorso frequente a FANS (quotidiano o quasi quotidiano) può provocare cronicizzazione della cefalea.

Il naprossene (sale sodico) è risultato efficace nel trattamento dell’emicrania nei pazienti adulti e pediatrici (il naprossene non è approvato per l’uso sotto i 12 anni). Nelle Linee guida redatte dalla Società italiana per lo studio delle cefalee, l’uso del farmaco nei pazienti adulti è associato ad un livello di raccomandazione di tipo I (elevata efficacia sostenuta da notevole significatività statistica) (Società Italiana per lo Studio delle Cefalee - Sisc, 2011).

Nei pazienti adulti con emicrania moderata-severa, il farmaco è risultato efficace nel ridurre/eliminare il dolore entro due ore dalla somministrazione (rispetto al placebo), nell’indurre sollievo dal mal di testa dopo 4 ore, sollievo dei sintomi associati all’attacco di emicrania e nel mantenere nel tempo i benefici raggiunti. L’uso del naprossene è stato associato a comparsa di nausea, capogiri, dispepsia e dolore addominale in una percentuale di pazienti più elevata rispetto al placebo (Suthisisang et al., 2010).

In età evolutiva, la Società italiana per lo studio delle cefalee ha inserito il naprossene fra i farmaci da utilizzare come quarta opzione nel trattamento dell’attacco di emicrania (il paracetamolo, l’acido acetilsalicilico e l’ibuprofene costituiscono i farmaci di prima linea) (Società Italiana per lo Studio delle Cefalee - Sisc, 2003). Questa scelta si basa sul fatto che gli studi clinici disponibili fanno riferimento a controlli storici, studi clinici non randomizzati e case-report (livello di evidenza C per la terapia) e che in tali studi il naprossene è risultato associato ad una risposta positiva nel 20-40% dei pazienti trattati (sollievo parziale totale dal dolore: 20-40%% di cui fino al 20% libero dal dolore) (Società Italiana per lo Studio delle Cefalee - Sisc, 2003).

Per quanto riguarda l’uso del naprossene per la profilassi dell’emicrania nei bambini e nei ragazzi, le evidenze scientifiche sono scarse e non indicative (Eiland et al., 2007; Lewis et al., 2004; Società italiana per lo studio delle cefalee - Sisc, 2003). Nelle Linee guida pubblicate nel 2003 dalla Società italiana per lo studio delle cefalee, il naprossene è stato inserito nell’ultimo gruppo di farmaci da utilizzare (Gruppo IVb) sulla base del livello di raccomandazione (livello di evidenza B in quanto sono disponibili 1 o più studi controllati del tipo caso-controllo, studi di coorte, crossover e studi in aperto; efficacia terapeutica non supportata da significatività statistica) (Società italiana per lo studio delle cefalee - Sisc, 2003).

Cefalea di tipo tensivo
Il naprossene è risultato efficace nel trattamento sintomatico della cefalea di tipo tensivo (Società italiana per lo studio delle cefalee - Sisc, 2011).

Associazione naprossene/sumatriptan
Negli Stati Uniti l’autorità regolatoria per l’uso dei farmaci ha approvato una formulazione precostituita di naprossene più sumatriptan (compresse da 500 mg/85 mg) per il trattamento acuto degli attacchi di emicrania. I due farmaci agirebbero in modo complementare, il naprossene prevenendo la sensibilizzazione centrale (effetto analgesico e antinfiammatorio a carico dei gangli del nervo trigemino), il sumatriptan prevenendo la sensibilizzazione periferica (vasocostrizione e blocco della trasmissione nervosa a livello del trigemino) (Khoury, Couch, 2010). I trial clinici hanno evidenziato una maggiore efficacia della combinazione dei due farmaci, rispetto alla somministrazione dei due farmaci presi singolarmente, nell’indurre sollievo dal dolore dopo due ore dalla somministrazione (endpoint primario) in caso di emicrania di grado lieve-moderato. Nei pazienti con emicrania grave la differenza tra la terapia con l’associazione farmacologica e la monoterapia con sumatriptan (85 mg) non è risultata statisticamente significativa (Brandes et al., 2007). Negli studi clinici considerati il tasso di recidiva del dolore emicranico nelle prime 24 ore dalla somministrazione è risultata pari al 13% nei pazienti trattati con l’associazione naprossene/sumatriptan, al 19-24% nei pazienti trattati con sumatriptan in monoterapia, al 16-22% nei pazienti trattati con naprossene in monoterapia, al 25-31% nei pazienti trattati con placebo (Brandes et al., 2007).
L’associazione naprossene/sumatriptan (500/85 mg) è risultata più efficace rispetto all’impiego di formulazioni a base di butalbital (butalbital 50 mg/paracetamolo 325 mg/caffeina 40 mg) nel trattamento dell’emicrania di grado-moderato severo (Derosier, 2012). I pazienti arruolati, per la maggior parte donne (88%), presentavano un quadro di emicrania fortemente impattante sulla loro qualità di vita con un uso ricorrente e soddisfacente della formulazione a base di butalbital/paracetamolo/caffeina. Il trattamento con naprossene/sumatriptan è risultato superiore a quello con butalbital/paracetamolo/caffeina per assenza di dolore dopo 2, 4, 6, 8, 24, 48 ore (p</= 0,044), attenuazione del dolore (lieve o nessun dolore) dopo 2, 4, 6, 8, 24, 48 ore (p</=0,01), attenuazione persistente del dolore nelle 2-24 ore successive (p<0,001), assenza di emicrania (assenza di dolore, nausea, fotofobia o fonofobia) dopo 4, 6, 8, 24, 48 ore (p</=0,046) e assenza completa di sintomi (assenza di emicrania e di dolore sinusale e al collo) dopo 4, 6, 8, 48 ore (p</=0,031). L’incidenza di effetti collaterali è risultata simile (naprossene/sumatriptan: 12%; butalbital/paracetamolo/caffeina: 9%; placebo 10%).
In pazienti (40) con emicrania associata a dolore cutaneo causato da stimoli normalmente non dolorosi (allodinia cutanea), la somministrazione di naprossene/sumatriptan entro 30 minuti dalla comparsa dei sintomi è risultata efficace come terapia di attacco (eliminazione del dolore entro 2 ore dall’assunzione della formulazione precostituita nel 59% degli attacchi di emicrania) e di mantenimento (nel 49% degli attacchi di emicrania, il dolore risultava ancora assente dopo 24 ore) (studio in aperto) (Landy et al., 2012).
L’associazione precostituita naprossene/sumatriptan è risultata efficace nel trattamento dell’emicrania e ben tollerata anche quando somministrata a pazienti adolescenti (12-17 anni) per un periodo di tempo di 12 mesi. Nello studio in aperto, i pazienti hanno assunto una media di due compresse al mese (dosaggio per singola compressa naprossene/sumatriptan 500/85 mg); il 95% dei pazienti (in totale 656 ragazzi) è stato trattato almeno una volta con naprossene/sumatriptan, il 70% ha seguito la terapia per 6 mesi e il 58% per un anno. Il 42% degli attacchi di emicrania è risultato libero da dolore entro 2 ore dalla somministrazione. Il 7% dei pazienti ha interrotto l’uso dell’associazione farmacologica per eventi avversi, mentre il 5% per mancanza di efficacia. Gli effetti collaterali più comuni sono stati: nausea (7%), vertigini (3%), rigidità muscolare (3%) e fastidio al torace (3%) (McDonald et al., 2011).
Il naprossene in associazione a sumatriptan è risultato efficace nel trattamento degli attacchi di emicrania associati a dismenorrea (Cady et al., 2011). Dai dati di letteratura circa il 40-50% delle pazienti risponde la trattamento (assenza di dolore) entro le due ore dalla somministrazione, mentre il 30-40% risulta libero da dolore nell’arco di tempo compreso fra le 2 e le 24 ore successive all’attacco di emicrania e il 26-28% fino alle 48 ore dopo (Mannix et al., 2009).

Fibromialgia
La fibromialgia è una sindrome le cui cause non sono note, che si presenta con dolore diffuso, disturbi del sonno e stanchezza. Spesso la fibromialgia si associa a mal di testa, disturbi intestinali, dismenorrea, ansia e/o depressione. I FANS non sono risultati utili nel trattamento del dolore in pazienti con fibromialgia. Nell’unico studio pubblicato relativo all’uso di naprossene in pazienti affetti da fibromialgia, il farmaco non è risultato efficace (Goldenberg et al., 1986).