Mifepristone
Mifegyne
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Mifepristone?
Dopo somministrazione orale, il mifepristone viene assorbito nel tratto gastrointestinale. Subisce effetto di primo passaggio epatico.
Biodisponibilità: 69% (dose di 20 mg) (Brogden et al., 1993); 40% (dose di 100 mg) (Heikinheimo, 1997).
La somministrazione vaginale, via di somministrazione alternativa usata per evitare l’effetto di primo passaggio, ha portato ad concentrazioni plasmatiche di farmaco inadeguate (Heikinheimo et al., 1987).
Picco plasmatico: 2,5 mg/L (dosi di 100-800 mg) dopo somministrazione singola; 1,4-1,7 mg/L (dose maggiore di 100 mg/die) dopo somministrazioni ripetute (Heikinheimo, 1989).
Tempo di picco plasmatico: 2-3 ore.
Negli studi di farmacocinetica non è stata osservata correlazione fra concentrazione plasmatica ed efficacia clinica (Heikinheimo et al., 1990).
Tracce del farmaco e dei suoi metaboliti si rilevano nel sangue dopo 6-10 giorni da una somministrazione orale singola.
Legame sieroproteico: 98% (concentrazione plasmatica fino a 0,8 mg/L); 94% (concentrazione plasmatica di 5 mg/L).
Il mifepristone si lega preferenzialmente alla glicoproteina acida alfa1; quando il legame con questa proteina è saturato, il farmaco si lega all’albumina (Grimaldi et al., 1989).
Vd: 8 L (dose e.v. di 280 mg).
Vd allo steady state: 25,7 L.
ll farmaco si ritrova nel liquido cerebrospinale in concentrazione pari al 4% di quella plasmatica (pazienti con sindrome di Cushing).
Permea la placenta. Il rapporto fra concentrazione plasmatica materna e fetale è pari a 9:1 per il mifepristone; a 17:1 per il suo metabolita monodemetilato (Hill et al., 1990).
Il mifepristone viene ossidato principalmente dal CYP3A4 (Khan et al., 2002) e, probabilmente, dal CYP3A5 (Soars M.G. et al., 2006). A sua volta è un inibitore del CYP3A4 (Zhou, 2008) e del CYP2B6 (Lin et al., 2009); l’inibizione del CYP3A4 è dovuta ad una modificazione irreversibile dell’apoproteina nel sito attivo dell’enzima anziché alla formazione di un addotto o alla frammentazione dell’eme (He et al., 1999).
I metaboliti del mifepristone comprendono idrossiderivati, mono- e dimetilderivati. I metaboliti mostrano un’affinità per i recettori progestinici pari al 9-21% di quella del farmaco progenitore e rivestono perciò un minor ruolo nell’effetto antiprogestinico del mifepristone (Heikinheimo, 1990). Hanno invece un’affinità per i recettori dei glucocorticoidi pari in media al 45-61% di quella del mifepristone contribuendo perciò, in maggior misura, agli effetti antiglucocorticoidi che si riscontrano in seguito alla somministrazioni di dosi elevate di farmaco.
Emivita: 24-54 ore (Brogden et al., 1993).
Clearance totale: 3 L/h.
La clearance e il Vd sono inversamente proporzionali alla concentrazione della glicoproteina acida alfa1; sono dose dipendenti.
Il mifepristone viene escreto principalmente tramite la bile. Circa il 90% della dose viene eliminato con le feci in 6-7 giorni.
La clearance renale è considerata trascurabile, suggerendo un’influenza poco significativa della funzionalità renale sulla farmacocinetica del mifepristone (Brogden et al., 1993).
