Midazolam
Ozased e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Midazolam?
Dopo somministrazione orale, il midazolam subisce effetto di primo passaggio epatico e la sua clearance dipende parzialmente dal flusso di sangue a livello epatico.
Biodisponibilità: 44% (dose orale di 15 mg); 80-100% (somministrazione intramuscolare).
Dopo somministrazione orale (10-40 mg) il picco plasmatico si ottiene in 20-50 minuti: esiste una relazione lineare tra picchi di concentrazione plasmatica e dose somministrata.
Dopo somministrazione endovena il midazolam viene rapidamente distribuito ai tessuti con un’emivita di distribuzione di 15 minuti.
Il midazolam è una benzodiazepina a breve durata d’azione. Il massimo effetto terapeutico del midazolam si manifesta 15-45 minuti dopo somministrazione intramuscolare (0,15 mg/kg) o orale (10-40 mg). La durata d’azione è di 1,5-2 ore dopo somministrazione intramuscolare.
L’effetto ipnotico del midazolam si manifesta a concentrazioni plasmatiche superiori a 100 ng/ml.
Il tempo di induzione dell’anestesia con midazolam è inferiore nei pazienti di età superiore ai 50 anni e può essere correlato ad un minor legame sieroproteico (Dundee et al., 1984b).
Gli effetti sedativi richiedono dosi maggiori, pari a circa 2 volte, nei pazienti giovani (età:24-28 anni) rispetto ai pazienti anziani (età: 67-81) per una maggiore sensibilità di questi ultimi agli effetti centrali del midazolam (l’EC50, cioè la concentrazione di midazolam che provoca il 50% dell’effetto sedativo massimale, è dimezzata nei pazienti anziani rispetto a quelli giovani) (effetto farmacodinamico, non farmacocinetico) (Albrecht et al., 1999).
Legame sieroproteico: circa 96%; in caso di insufficienza renale cronica aumenta la frazione di midazolam libero.
Vd: 0,8-1,5 L/kg; il volume di distribuzione del midazolam aumenta nelle donne, negli obesi, negli anziani, in posizione supina (Dundee et al., 1984a).
Il midazolam attraversa la barriera placentare e viene escreto nel latte materno in quantità minima.
La quantità di midazolam (15 mg per os) nel latte materno, dopo una settimana di trattamento postpartum con dosi orali materne di 15 mg, è risultata non rilevabile (< 10 nmoli/L) già dopo il primo giorno. L’analisi della curva concentrazione/tempo ha evidenziato come la concentrazione di midazolam e del suo metabolita idrossilato, nel latte materno, scenda al di sotto del limite rilevabile dopo 4 ore dalla somministrazione. Il rapporto fra concentrazione nel latte materno e concentrazione plasmatica è risultato pari a 0,15 (Matheson et al., 1990). In un altro studio che ha valutato la farmacocinetica del midazolam (2 mg per endovena) in donne che allattavano al seno sottoposte ad anestesia generale, la quantità di midazolam presente nel latte materno, nelle 24 ore successive all’anestesia, è risultata pari allo 0,005% (intervallo: 0,002%-0,013%) della dose materna (Nitsun et al., 2006).
Il midazolam è metabolizzato a livello epatico principalmente per ossidazione ad opera dell’isoenzima citocromiale CYP3A4. Il metabolita principale è l’idrossimidazolam; altri derivati sono il 4-idrossimidazolam e il 4-diidrossimidazolam.
I metaboliti vengono glicuronati ed escreti con le urine: il 50-70% della dose è eliminato sotto forma di metaboliti del midazolam; solo una piccola quota di farmaco è escreta immodificata.
Il midazolam non è un substrato della glicoproteina-P.
La clearance plasmatica diminuisce negli anziani, probabilmente solo negli uomini (Greenblatt et al., 1984); aumenta in posizione supina, probabilmente per aumento del flusso epatico (Daneshmend et al., 1981); durante le ore serali.
Emivita di eliminazione: 1,5-3,5 ore.
L’emivita di eliminazione aumenta negli obesi e negli anziani (probabilmente solo negli uomini).
Insufficienza renale
Nei pazienti con insufficienza renale aumenta la quota non legata di midazolam con conseguente aumento degli effetti centrali del farmaco. In questa classe di pazienti potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose di midazolam somministrata per endovena (Calvo et al., 1992).
Età
Il profilo farmacocinetico del midazolam non ha presentato differenze significative fra pazienti adulti giovani (età: 24-28) e pazienti anziani (età: 67-81 anni) (Albrecht et al., 1999).
Razza
Da un confronto fra popolazione europea e giapponese sono emerse alcune differenze nel profilo farmacocinetico del midazolam. Il farmaco infatti presenta un volume di distribuzione inferiore nella popolazione giapponese (volume di distribuzione iniziale: 11,7+/-6.0 vs 28,5+/-9,7; volume di distribuzione allo steady state: 30,2+/-16,4 vs 54,7+/-19,2) che comporta, dopo somministrazione endovena, una concentrazione plasmatica iniziale di midazolam più alta (115+/-66 vs 43+/-30 rispettivamente giapponesi e europei). A livello centrale questo si traduce in un effetto di sedazione, subito dopo la somministrazione, più marcato per la popolazione giapponese. Considerando comunque l’incidenza o la durata della sedazione indotta dal midazolam dopo somministrazione ev. nelle due differenti popolazioni, l’effetto clinico complessivo non evidenzia differenze statisticamente significative (Tateishi et al., 2001).
Anche il valore della clearance sistemica assoluta del midazolam risulta differente fra la popolazione giapponese e quella europea (25% più bassa nella popolazione giapponese), ma tale differenza si annula dopo normalizzazione per il peso corporeo.
L’emivita di eliminazione è risultata sovrapponibile nelle due popolazioni (119+/-31 vs 107+/-14 minuti).
Dopo somministrazione orale, il tempo di picco plasmatico del midazolam è compreso fra 30 e 60 minuti. La concentrazione plasmatica del farmaco presenta un’elevata variabilità interindividuale, maggiore dopo somministrazione orale rispetto alla somministrazione endovena, sia nella popolazione europea sia in quella giapponese. Nessuna differenza statisticamente significativa è stata riscontrata per il picco di concentrazione e la clearance orale nelle due diverse popolazioni. La variabilità interindividuale, che di fatto annulla le eventuali differenze nel profilo farmacocinetico del midazolam fra le due popolazioni, si correla all’effetto di primo passaggio epatico e all’attività dell’enzima citocromiale CYP3A4 a livello epatico ed intestinale (la regolazione delle due vie metaboliche, epatica e intestinale, mediate dal CYP3A4, risulta reciprocamente indipendente). La variabilità interindividuale relativa al primo passaggio epatico risulta inoltre preponderante rispetto a quella imputabile all’attività citocromiale enzimatica (Tateishi et al., 2001).
