Lormetazepam
Minias e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Lormetazepam?
La farmacocinetica del lormetazepam segue un modello a due compartimenti.
Dopo somministrazione orale il farmaco è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale: 30 minuti dopo dalla somministrazione è possible identificare nel plasma il lormetazepam coniugato con l'acido glucuronico.
La formulazione farmaceutica con cui la benzodiazepina è somministrata può influenzare l'assorbimento e riflettersi sulla sua farmacodinamica. Uno studio ha confrontato la formulazione a capsula molle di gelatina con la compressa. E' stato osservato un assorbimento più rapido con la capsula di gelatina (tempo di picco plasmatico: 1+/-0,2 ore vs 2,4+/-0,4 ore) a fronte di una biodisponibilità e cinetica di eliminazione sovrapponibili. Nell'intervallo di tempo compreso fra 30 e 90 minuti successivi alla somministrazione è diminuita la capacità di risposta al digit symbol test e la coordinazione viso-motoria con entrambe le formulazioni, ma il tasso di errore a 30 minuti con il digit symbol test è stato maggiore con lormetazepam assunto sottoforma di capsula molle (p < 0,01), mentre il deficit di coordinazione viso-motoria è risultato più prolungato con la compressa (deficit esteso fino a 5,5 ore) (Pierce et al., 1984).
La dose unitaria efficace minima è risultata inferiore somministrando il lormetazepam in soluzione orale piuttosto che come forma farmaceutica solida ed è risultata minore la dose cumulative consumata (-18%). In pazienti randomizzati a ricevere lormetazepam compresse o lormetazepam soluzione orale, dopo 14 giorni di trattamento, la dose media giornaliera è stata pari rispettivamente a 0,97 mg e a 0,78 mg in assenza di differenze qualitative e quantitative del sonno indotto (efficacia terapeutica sovrapponibile) (Ancolio et al., 2004).
Picco plasmatico: 2 ore.
Legame sieroproteico: > 85%.
Emivita di distribuzione: circa 2 ore.
Il lormetazepam attraversa la placenta ed è escreto nel latte materno. La concentrazione nel sangue materno è risultata pari a 3,5 ng/ml e a 1,8 ng/ml rispettivamente 12 e 24 ore dopo la somministrazione della benzodiazepina (dose di 20 mg/die per 10 giorni dopo parto cesareo) e quella del glucuronide pari a 24 ng/ml e 11 ng/ml. Nel neonato la concentrazione plasmatica della benzodiazepina è risultata inferiore a 0,09 ng/ml; nel latte materno inferiore a 0,2 ng/ml. Il rapporto fra concentrazione latte materno/sangue del lormetazepam e del glucuronide sono risultate minori, rispettivamente, a 0,06 e a 0,04. La quantità di lormetazepam immodificato e coniugato (glucuronide) calcolata, trasmessa con il latte materno, corrisponde a circa il 35% della dose materna (Humpel et al., 1982).
Il lormetazepam non viene metabolizzato. E' escreto con le urine quasi totalmente coniugato con acido glucuronico; il 5% della dose come metabolita N-demetilato.
Emivita di eliminazione: 10 ore.
Pazienti epatopatici
In caso di insufficienza epatica, è stato osservato un incremento dei livelli sierici di lormetazepam immodificato probabilmente causati da un shunt fra circolazione portale e sistemica e/o una diminuzione dell'attività epatica di glucuronazione (Cmax: 11-43 ng/ml vs 11-16 ng/ml rispettivamente in pazienti con cirrosi o normoepatici, dose orale di 0,03 mg/kg; AUC24: 66-102 ng·h/ml vs 54-72 ng·h/ml rispettivamente pazienti con cirrosi o normoepatici, dose ev di 0,015 mg/kg; AUC24: 83-188 ng·h/ml vs 74-113 ng·h/ml rispettivamente pazienti con cirrosi e normoepatici, dose orale di 0,03 mg/kg). La biodisponibilità assoluta è risultata maggiore nei pazienti con cirrosi (27-134% vs 52-84% rispettivamente in pazienti con cirrosi o normoepatici), mentre i valori di clearance plasmatica totale (3 ml/min/kg vs 4 ml/min/kg) rientravano nell'intervallo osservato fra pazienti anziani e giovani adulti. L'AUC24 del metabolita glucuronato, 3-OH-glucuronide, è diminuita rispetto ai valori osservati in caso di funzionalità epatica normale (149-371 ng·h/ml vs 346-434 ng·h/ml) ad indicare una probabile compromissione della capacità di glucuronazione epatica nei pazienti con cirrosi. L'escrezione renale del glucuronide del lorazepam e del derivato N-demetilato hanno rappresentato il 5-14% della frazione di lormetazepam glucuronide eliminato con le urine (Hildebrand et al., 1990).
