Levotiroxina

Eutirox, Somatoline e altri

Farmacologia - Come agisce Levotiroxina?

La levotiroxina (INN: levothyroxine) è l’isomero levogiro della tiroxina (T4), aminoacido contenente iodio incorporato in una glicoproteina (tireoglobulina).

Lo iodio assunto con la dieta si concentra a livello tiroideo dove viene utilizzato per iodare la tirosina a monoiodotirosina e a diiodotirosina; due molecole di diiodotirosina formano la tiroxina.

L’ormone viene immagazzinato nella tiroide legato alla tireoglobulina; la sua secrezione è stimolata dalla tireotropina ipofisaria (TSH), a sua volta controllata dal fattore di rilascio ipotalamico (TRH) e dalla quantità di ormone circolante.

La tiroxina regola la crescita e lo sviluppo corporeo controllando la sintesi proteica e l’attività enzimatica; possiede un effetto calorigeno (aumenta il metabolismo basale e stimola l’attività di cuore, muscoli scheletrici, fegato, rene).

Ha un effetto cronotropo e inotropo positivo, aumenta la gittata cardiaca (sembra che negli stati di ipertiroidismo, il cuore sia ipersensibile alle catecolamine e che aumentino i recettori beta-adrenergici a livello miocardico).
L’effetto inotropo sembra dovuto ad una variazione della composizione dell’isoenzima della miosina, con conseguente aumento dell’attività della Ca++-ATPasi che aumenterebbe la forza di contrazione del muscolo cardiaco (Morkin et al., 1983).

La tiroxina aumenta la lipolisi indotta dalle catecolamine (nell’ipertiroidismo aumentano gli acidi grassi liberi plasmatici) attraverso due possibili meccanismi: accumulo di cAMP per diminuzione dell’attività della fosfodiesterasi (Nunez et al., 1982); mantenimento del legame dei recettori beta-adrenergici con la guanina che regola l’attività dell’adenilciclasi nel tessuto adiposo (Malbon et al., 1984).

Favorisce il metabolismo del colesterolo (gli stati di ipotiroidismo sono associati ad ipercolesterolemia); aumenta l’utilizzo dei carboidrati e la velocità di assorbimento intestinale del glucosio.

L’ipertiroidismo è causato da iperattività della ghiandola tiroide dovuta, con più frequenza, al morbo di Graves (o morbo di Basendow) o al gozzo tossico nodulare (morbo di Plummer).
I sintomi con cui si manifesta l’ipertiroidismo comprendono gozzo, nervosismo, agitazione, tremore, tachicardia, fibrillazione, perdita di peso, instabilità emotiva, debolezza muscolare, affaticamento, intolleranza al caldo e sudorazione eccessiva, amenorrea od oligoamennorea nella donna, ginecomastia nell’uomo, gigantismo nei bambini; occasionalmente si può avere deposizione di mucopolisaccaridi nei tessuti della caviglia e/o del piede.
In caso di pazienti affetti dal morbo di Graves si manifesta anche oftalmopatia.

L’ipotiroidismo è causato da ridotto funzionamento della ghiandola tiroide, da tiroiditi a carattere autoimmune, da lesioni dell’adenoipofisi o dell’ipotalamo, da somministrazioni di farmaci ad alto contenuto di iodio, da somministrazione di litio; si manifesta preferenzialmente nel sesso femminile e in età adulta.
Comporta un rallentamento nel metabolismo basale dell’organismo, associato a deposizione di mucopolisaccaridi nel tessuto sottocutaneo (mixedema) e sulle corde vocali; provoca debolezza, affaticamento, letargia, rallentamento nell’attività fisica e mentale, incremento ponderale, disturbi mestruali e iperlipidemia, gozzo; in fase avanzata, si manifestano torpore e sonnolenza progressiva, intolleranza al freddo e bradicardia fino a raggiungere uno stato comatoso (coma da mixedema); nei bambini, l’ipotiroidismo comporta inadeguato sviluppo mentale e fisico.

La levotiroxina è un composto chimicamente instabile perchè è risente del calore, della luce, dell’aria e dall’umidità. Nel 1997, a causa di problemi legati alla stabilità e, conseguentemente, alla potenza dei farmaci contenenti levotiroxina, la Food and Drug Adminestration (FDA), l’agenzia americana che controlla i prodotti farmaceutici, ha riclassificato tutti i farmaci contenenti levotiroxina orale e ha richiesto una nuova documentazione, la New Drug Applications (NDA), relativa a sicurezza ed efficacia del farmaco, e ai metodi di fabbricazione e di controllo impiegati da parte dei produttori.

La levotiroxina è stata utilizzata nel trattamento dell’obesità in pazienti eutiroidei per ridurre il peso corporeo. Nei pazienti in cui è stata osservata, la perdita di peso è risultata temporanea; l’uso del farmaco inoltre è stato associato a gravi complicanze cardiache e a ipotiroidismo alla sospensione della terapia (Rivlin, 1975; Dornhorst et al., 1981).

In pazienti con ipotiroidismo subclinico (condizione caratterizzata da concentrazioni normali di T3 e T4 e concentrazioni elevate di TSH), trattate in precedenza per ipertiroidismo, con sintomatologia aspecifica e concentrazioni sieriche di TSH superiori a 3,5 mU/L (il valore normale per TSH è compreso fra 0,1 e 3,5 mU/L), la somministrazione di levotiroxina ha migliorato la sintomatologia nel 47% delle pazienti vs 19% del gruppo placebo (p<0.05) (Cooper et al., 1984).

In pazienti con concentrazioni sieriche di TSH superiori a 4 mU/L in assenza di sintomi di ipotiroidismo (studio clinico in doppio cieco), la somministrazione di levotiroxina ha indotto un miglioramento in 4 delle 17 donne che hanno completato lo studio. Il miglioramento è stato valutato in base a test psicometrici e di autovalutazione (soggettivi) (Nystrom et al., 1988).

Una metanalisi di 13 studi che ha valutato la somministrazione di tiroxina complessivamente in 278 pazienti con ipotiroidismo subclinico, ha evidenziato come la terapia con tiroxina riporti la concentrazione del TSH entro il range di normalità e diminuisca il colesterolo plasmatico totale di 15 mg/dl indipendentemente dai livelli plasmatici iniziali (ottenendo una riduzione media del 6% della concentrazione del colesterolo totale) (Tanis et al., 1996).

I pazienti con ipercolesterolemia e aterosclerosi, possono trarre benefici da un trattamento con tiroxina. In uno studio, sono state arruolate 31 donne con claudicatio intermittens ed elevati valori di TSH (> 4 mU/L); il gruppo trattato con tiroxina per 1 anno ha presentato una minore morbilità e una minore progressione dell’arteriopatia rispetto al gruppo non trattato. Questi benefici erano associati ad un aumento delle lipoproteine ad alta densità, ad una riduzione del colesterolo totale e ad una riduzione delle concentrazioni di lipoproteina apo-B (Alaghband-Zadeh et al., 1992).

Nei pazienti con ipotiroidismo primario, l’associazione di liotironina alla levotiroxina non è risultata più efficace della monoterapia con levotiroxina. I livelli plasmatici di tireotropina sono risultati simili tra i due gruppi di trattamento, levotiroxina vs levotiroxina più liotironina, con valori che rientravano nell’intervallo di normalità. I sintomi ipotiroidei, misurati mediante il questionario HRQL (health related quality of life) non sono risultati significativamente differenti in base al trattamento assunto (Clyde et al., 2003).

La somministrazione endovena di levotiroxina (500 mcg) è risultata efficace nel trattamento del coma mixedematoso, complicanza, rara e potenzialmente fatale dell’ipotiroidismo non compensato (Wu et al., 2014). Utilizzando una casistica di 45 pazienti, è stato osservato come la somministrazione di levotiroxina abbia indotto un miglioramento dei sintomi neurologici (stato mentale alterato) nel 69% dei pazienti (20 su 29 paziento) entro 24 ore. Nessuno dei pazienti trattati ha evidenziato complicanze cardiovascolari acute in seguito alla somministrazione dell’ormone tiroideo. Poco meno della metà dei pazienti (42,5%, 17 su 40) è stato ricoverato in seguito a sepsi, con una percentuale molto elevata ricoverata in unità di cura intensive (76,9%, 30 su 39). I valori medi di tiroxina libera, al momento del ricovero, erano pari a 0,39 ng/L, mentre il valore mediano del TSH (ormone tireotropo) era 62,28 mlU/ml nei pazienti con ipotiroidismo primario (38 pazienti).

La terapia intrauterina mediante somministrazione intraamniotica di levotiroxina può essere efficace nel trattamento dell’ipotiroidismo fetale con gozzo anche durante le fasi avanzate della gestazione.
In una donna di 33 anni in terapia con propiltiouracile (300 mg/die) per ipertiroidismo causato da malattia di Graves, è stato riscontrato un gozzo fetale di grandi dimensioni (diametro massimo, 60 mm) alla 36a settimana di gestazione, causato dal passaggio transplacentale del propiltiouracile assunto dalla madre. Per ridurre il rischio di complicanze perinatali, è stata somministrata levotiroxina (300 mcg) direttamente nel liquido amniotico, per due volte, alla 37a e alla 38a settimana di gestazione. Analisi successive (risonanza) hanno mostrato una riduzione significativa delle dimensioni del gozzo. Al momento della nascita (38a settimana più 5 giorni di gestazione) sono stati riscontrati tachipnea moderata e lieve ingrossamento della ghiandola tiroidea. Il neonato è stato poi trattato per 2 settimane con levotiroxina senza conseguenze per lo sviluppo fisico e neurologico (Miyata et al., 2007).

In caso di lobectomia tiroidea unilaterale per gozzo multinodulare unilaterale, la profilassi post-operativa con tiroxina ha determinato un minor tasso di recidive nel lobo tiroideo controlaterale (1,4% vs 16,7%, p=0,001) e un minor ricorso a tiroidectomia completa (1,4% vs 8,3%, p=0,05) rispetto a nessun trattamento. La levotiroxina è risultata però efficace nel ridurre l’inicidenza di recidive solo nei pazienti con deficit di iodio (3,4% vs 36%; p=0,002) e non in quelli con livelli sufficienti di iodio (0% vs. 6,4%; p=0,09) (Barczynski et al., 2010).

Il trattamento con levotiroxina riduce il volume della tiroide e potrebbe prevenire la formazione del gozzo nei bambini e negli adolescenti eutiroidei con tiroidite autoimmune cronica (Scarpa et al., 2010); abbassando i livelli di TSH, diminuisce la frequenza di cancro tiroideo papillare in pazienti con gozzo nodulare (Fiore et al., 2010).

L’uso di levotiroxina per almeno 5 anni è stato inoltre associato ad una significativa riduzione del rischio relativo di cancro colorettale (Rennert et al., 2010).

Alcuni dati di letteratura avrebbero evidenziato una possibile correlazione fra anticorpi anti-tiroide, anche non associati a disfunzioni tiroidee, e una diminuzione dell’efficacia della fertilizzazione in vitro (IVF). I pazienti eutiroidei con anticorpi anti-tiroide, trattati con levotiroxina più acido acetilsalicilico più prednisone come terapia coadiuvante dopo IVF, sono andati incontro ad esiti migliori (maggior percentuale di impianti e gravidanze) rispetto ai pazienti non trattati con la terapia coadiuvante, e sovrapponibili a quelli ottenuti dai pazienti che non presentano anticorpi anti-tiroide (Revelli et al., 2009).