Levonorgestrel

Norlevo, Loette, Lestronette e altri

Farmacologia - Come agisce Levonorgestrel?

Il levonorgestrel (INN: levonorgestrel) è un farmaco progestinico che possiede attività farmacologiche simili a quelle del progesterone; chimicamente è l’isomero levogiro del norgestrel.

Il levonorgestrel determina la trasformazione dell’endometrio proliferativo e dell’endometrio secretorio; inibisce la contrattilità uterina e la secrezione di gonadotropine.

Agisce a livello degli organi bersaglio; si lega a recettori specifici citoplasmatici e viene quindi trasportato nel nucleo ove stimola la sintesi di m-RNA.

Rispetto al noretisterone, presenta maggiore efficacia nell’inibire l’ovulazione; il levonorgestrel è un ormone androgenico.

Il levonorgestrel, somministrato per via intrauterina, provoca estesa decidualizzazione delle cellule stromali dell’endometrio (la decidualizzazione è un processo di differenziazione cellulare che permette l’impianto dell’ovulo fecondato nell’utero), atrofia dell’epitelio ghiandolare e alterazioni nella morfologia vasale. L’esposizione continua al levonorgestrel, che si verifica con l’impianto del dispositivo intrauterino, determina una sorta di down-regulation dei recettori per gli ormoni sessuali e perdita dell’integrità della parete dei vasi (Guttinger, Critchley, 2007).

Il levonorgestrel costituisce un’alternativa valida ed efficace all’intervento chirurgico (isterectomia) soprattutto per risolvere patologie benigne come l’ipermenorrea (Dueholm, 2009); previene la formazione di polipi endometriali nelle donne in trattamento con tamossifene (Gardner et al., 2009); è stato utilizzato con successo in una giovane donna affetta da adenocarcinoma endometriale in uno stadio precoce (Fambrini et al., 2009).

Contraccezione
Il levonorgestrel viene utilizzato come contraccettivo sia in formulazione singola che in associazione con altri principi attivi; può essere somministrato per via orale, per via vaginale, attraverso impianti sottocutanei e intrauterini (Fotherby, 1995).

L’utilizzo del dispositivo intrauterino a rilascio di levonorgestrel come metodo di contraccezione in donne di età compresa fra 18 e 35 anni è risultato associato, ad un anno dall’inserimento, ad un tasso di gravidanza di circa lo 0,1% (Andersson et al., 1994; Ronnerdag, Odlind, 1999); quando confrontato con i vari dispositivi intrauterini (IUD) con rame, lo IUD a rilascio di levonorgestrel è risultato avere un’efficacia almeno pari ad essi (French et al., 2000).

Il levonorgestrel in associazione ad etinilestradiolo è impiegato come pillola anticoncezionale da somministrare per cicli di 21 giorni seguiti da una settimana di sospensione (pillola anticoncezionale tradizionale), oppure per cicli più lunghi pari a 84 giorni oppure in modo continuativo. Con lo schema tradizionale, cicli di 21 giorni, la perdita ematica, cioè la mestruazione, si verifica nella settimana di sospensione. La somministrazione per cicli di 84 giorni anzichè 21 determina la comparsa della mestruazione solo per 4 volte l’anno (FDA Consum., 2003). La somministrazione continuata di levonorgestrel/etinilestradiolo (90 mcg/20 mcg) provoca l’assenza dell’emorragia da sospensione (di fatto la donna non ha le mestruazioni per tutto il periodo di tempo di utilizzo di questo tipo di pillola) (FDA, 2007). La somministrazione continuata della pillola comporta gli stessi rischi dei contraccettivi tradizionali (aumento del rischio di trombosi, infarto miocardico e ictus) (FDA, 2007).

Due studi, condotti in aperto e della durata di 1 anno, hanno confermato l’efficacia di questo nuovo schema anticoncezionale (levonorgestrel/etinilestradiolo in continuo): nel primo, il suo impiego è risultato associato ad un indice di Pearl (indica il numero di gravidanze verificatesi in 100 donne che usano un certo metodo contraccettivo in un anno) di 1,26 (Archer et al., 2006); nel secondo, ha determinato meno fallimenti (gravidanze) rispetto al contraccettivo a schema tradizionale cui era stato confrontato, ma la differenza tra i 2 non è risultata statisticamente significativa (Teichmann et al., 2006).

Gli schemi contraccettivi che prevedono meno intervalli liberi da pillola o di minor durata, potrebbero diminuire più efficacemente degli schemi tradizionali (caratterizzati da un intervallo libero da pillola di 7 giorni ogni mese) il rischio di ovulazione e di gravidanze indesiderate.
Da uno studio è emerso che la produzione degli ormoni ovarici viene annullata in misura maggiore dagli schemi con intervalli liberi da pillola più brevi rispetto a quelli tradizionali (Willis et al., 2006); inoltre sembra che i contraccettivi ad uso prolungato o continuo riducano la cefalea ed il dolore pelvico e migliorino l’umore in modo più marcato rispetto ai contraccettivi a schema ciclico (Coffee et al., 2007; Edelman et al., 2005).

L’assunzione prolungata o continuativa dei contraccettivi determina abbastanza frequentemente la comparsa di perdite ematiche inattese, che tuttavia decrescono nel tempo: negli studi clinici condotti sul nuovo contraccettivo ad uso continuo la percentuale di donne che ha manifestato tale effetto collaterale è scesa dal 48% al 21% nel passaggio dalla terza alla tredicesima confezione (Archer et al., 2006). Il 57% delle donne ha deciso di interrompere l’assunzione del farmaco ed il 18% di esse lo ha fatto a causa di sanguinamenti o spotting.
Su un totale di 187 donne che hanno interrotto lo schema di assunzione continuo dopo circa 1 anno, il 38,5% di esse ha riavuto le mestruazioni o ha iniziato una gravidanza entro 1 mese, il 92,5% entro 2 mesi, il 99% entro 3 mesi (Davis et al., 2006).

Non si conoscono le conseguenze a lungo termine degli schemi a ciclo continuativo, nè se essi siano associati ad un aumentato rischio di eventi avversi ormono-correlati (es. trombosi, infarto, tumori, ictus). Non è chiaro nemmeno se la fertilità della donna possa venire influenzata negativamente dalla prolungata assenza di mestruazioni indotta dall’uso continuo dei contraccettivi.

Contraccezione d’emergenza
Non è noto con quale specifico meccanismo d’azione il levonorgestrel impedisca l’instaurarsi della gravidanza nella contraccezione d’emergenza; è probabile che agisca con più di un meccanismo.

Secondo alcuni autori, i farmaci utilizzati nella contraccezione d’emergenza agirebbero impedendo l’ovulazione, la fecondazione, il trasporto dell’ovocita fecondato o l’impianto dello stesso nella cavità uterina (Blaney et al., 1994); secondo altri, rendendo l’endometrio inadatto all’impianto dell’embrione (Serfaty et al., 1985).

Uno studio ha evidenziato che il levonorgestrel, somministrato in dosi doppie rispetto a quelle utilizzate nella contraccezione d’emergenza, agisce in modo diverso a seconda della fase del ciclo mestruale in cui si trova la donna al momento dell’assunzione: nella fase follicolare e luteinica non influisce sull’ovulazione; nella fase periovulatoria determina effetti variabili da persona a persona (ovulazione normale, inibizione dell’ovulazione, insufficiente formazione del corpo luteo); produce effetti minori sull’endometrio (Landgren et al., 1989).

L’efficacia del levonorgestrel, in monoterapia, come contraccettivo d’emergenza, è stata provata nel corso di 2 studi controllati, randomizzati, in cui è stato confrontato con lo schema Yuzpe, che prevede la somministrazione di levonorgestrel 0,5 mg più etinilestradiolo 100 mcg, ripetuta a distanza di 12 ore ed entro 72 ore dal rapporto sessuale. Il metodo Yuzpe, che rientra nella contraccezione d’emergenza, ha un tasso di fallimento dell’1,7-2,3% (Webb, 1992).

Nel corso del primo studio, i due diversi trattamenti, somministrati a donne (n=880; età: 18-45) che avevano avuto un rapporto non protetto da non più di 48 ore, hanno determinato percentuali simili di gravidanza (2,4% il levonorgestrel; 2,7% lo schema Yuzpe), con una tollerabilità più favorevole per il levonorgestrel (Ho, Kwan, 1993).

Nel secondo studio, condotto in doppio cieco su 1998 donne, l’uso del levonorgestrel è risultato associato a percentuali di gravidanza più basse rispetto allo schema Yuzpe (1,1% vs 3,2%). L’incidenza di nausea, vomito, giramenti di testa, affaticamento è risultata minore nel gruppo trattato con levonorgestrel rispetto al gruppo di donne trattato con lo schema Yuzpe, mentre cefalea, tensione mammaria e dolori pelvici sono comparsi con simile frequenza nei due bracci dello studio (Task Force on Postovulatory Methods of Fertility Regulation, 1998).

Una metanalisi dei 2 studi precedenti ha stabilito la maggiore efficacia del levonorgestrel in confronto al metodo Yuzpe nella contraccezione d’emergenza. Tuttavia, in entrambi gli studi è stato evidenziato un “errore“ di valutazione in quanto non sono state considerate le donne perse al follow up (Cheng et al., 2000).

L’ulpristal acetato (30 mg) costituisce una valida alternativa al levonorgestrel nella contraccezione d’emergenza e, a differenza di quest’ultimo, è efficace se assunto fino a 5 giorni dopo il rapporto sessuale non protetto (Glasier et al., 2010).

Indipendentemente dal metodo di contraccezione d’emergenza impiegato, il rischio di una gravidanza diminuisce tanto più precoce è l’intervento: tasso di gravidanza pari allo 0,5% se il trattamento è iniziato entro 12 ore dal rapporto, tasso pari al 4,1% se il trattamento è iniziato dopo la 61esima ora ed entro la 72esima (Piaggio et al., 1999). La contraccezione d’emergenza non può interrompere una gravidanza una volta che l’embrione si è impiantato nell’utero.

Nel 2014 il levonorgestrel come contraccettivo d’emergenza è stato oggetto di una revisione da parte dell’Agenzia europea per l’uso dei medicinali umani (European medicines Agency - EMA, 2014). La revisione verteva sull’efficacia come contraccettivo d’emergenza del levonorgestrel nelle donne in sovrappeso o obese. Secondo una meta-analisi di due studi pubblicati e condotti in donne caucasiche, l’efficacia anticontraccettiva del levonorgestrel, come contraccettivo d’emergenza, somministrato entro le 72 ore da un rapporto sessuale, diminuiva con l’aumentare del peso corporeo (tasso di gravidanze: 0,96% in donne con indice di massa corporea BMI compreso fra 18,5 e 25 vs 2,36% in donne con BMI 25-30 vs 5,19% in donne con BMI =/> 30) (Creinin et al., 2006; Glasier et al., 2010). Questo dato non è però stato confermato da un’altra meta-analisi riferita a tre studi clinici condotti principalmente donne africane e asiatiche nei quali il tasso di gravidanze è risultato sostanzialmente indipendente dall’indice di massa corporea (Tasso di gravidanze: 0,99% vs 0,57% vs 1,17% rispettivamente in donne con BMI 18,5-25, BMI 25-30 e BMI =/> 30) (von Hertzen et al., 1998 e 2002; Dada et al., 2010). Sulla base dei dati clinici disponibili, l’EMA ha confermato la superiorità dei benefici rispetto ai rischi di levonorgestrel come contraccettivo d’emergenza in tutte le donne, indipendentemente da peso corporeo.

Menorragia
L’inserimento del dispositivo intrauterino (IUD) a rilascio di levonorgestrel in donne affette da menorragia (mestruazioni eccessivamente abbondanti) ed intenzionate a sottoporsi ad isterectomia (intervento di asportazione dell’utero) ha fatto sì che, a distanza di 6 mesi, il 64% delle pazienti cambiasse idea riguardo all’intervento vs 14% delle donne randomizzate a proseguire il trattamento medico in corso al momento dell’inizio dello studio (p<0.001) (Lahteenmaki et al., 1998).

In 44 donne con mestruazioni regolari ma abbondanti (sanguinamento mestruale > 80 ml/ciclo) l’inserimento dello IUD a base di levonorgestrel è stato confrontato con la somministrazione di noretisterone per via orale (5 mg 3 volte/die dal 5° al 26° giorno per 3 cicli). Dopo 3 mesi, gli effetti dei due trattamenti sull’entità del sanguinamento mestruale sono risultati sovrapponibili (rispettivamente del 94% e 87%); lo IUD ha determinato amenorrea (assenza di mestruazioni) nel 32% delle donne cui era stato applicato vs nessuna delle donne trattate con noretisterone. Il tasso di abbandono è stato di 2 donne nel gruppo trattato con IUD (1 a causa dell’espulsione del dispositivo e 1 per la comparsa di effetti indesiderati) vs 6 donne nel gruppo di confronto (noretisterone per os) (principalmente per inefficacia del trattamento e insorgenza di effetti avversi). A distanza di 3 mesi, le pazienti che hanno deciso di proseguire il trattamento sono state il 77% nel braccio IUD vs il 22% nel braccio noretisterone (Irvine et al., 1998).

In confronto alla somministrazione di flurbiprofene (100 mg 2 volte/die per 5 giorni) o di acido tranexamico (1,5 g 3 volte/die per 3 giorni quindi 1 g 2 volte/die per altri 2 giorni), il dispositivo intrauterino rilasciante levonorgestrel (20 mcg/die) ha indotto una maggior riduzione del flusso mestruale ma un’incidenza più alta di effetti indesiderati (4 donne trattate con levonorgestrel hanno chiesto la rimozione del dispositivo mentre nessuna paziente ha abbandonato la terapia con uno dei due farmaci orali) (Milsom et al., 1991).

In donne con menorragia idiopatica, l’inserimento dello IUD, a distanza di un anno, è stato associato ad un miglioramento della qualità di vita sovrapponibile a quello osservato con l’intervento di isterectomia; entrambi i trattamenti riducono il dolore, ma le donne che si sottopongono all’intervento soffrono meno di quelle alle quali viene inserito il dispositivo. Dopo 1 anno dall’inserimento del device in un totale di 119 pazienti, 24 si erano sottoposte all’intervento di rimozione dell’utero, 81 avevano ancora lo IUD in posizione, 10 lo avevano rimosso; tra le 81 che lo avevano ancora inserito, 56 presentavano sanguinamenti minimi o nulli (amenorrea), 24 presentavano sanguinamenti drasticamente ridotti (da 130 ml iniziali a 13 ml), una sola presentava ancora un sanguinamento mestruale di entità superiore a 80 ml/ciclo (Hurskainen et al., 2001).

In 60 donne affette da menorragia, l’eccessivo sanguinamento mestruale è stato ridotto in modo simile dall’applicazione dello IUD e dalla resezione endometriale transcervicale (asportazione chirurgica del tessuto che riveste l’utero). Un quadro di amenorrea si è instaurato nel 36% delle donne a cui è stato inserito il dispositivo intrauterino vs 70% delle pazienti sottoposte a resezione. Nel corso del primo anno di studio, le donne che hanno deciso di abbandonare lo studio sono state 6 su 30 nel braccio IUD (a causa di perdite ematiche irregolari, dolore dopo l’applicazione, problemi cutanei) e 1 sola su 30 tra quelle randomizzate all’intervento. Nel corso dei 2 anni di follow up 4 donne hanno dovuto ripetere la resezione (Kittelsen, Istre, 1998).

In un altro studio, lo IUD ha dato risultati (grado di soddisfazione, riduzione del sanguinamento mestruale) leggermente meno positivi rispetto alla resezione endometriale. Con entrambi i trattamenti, alcune donne (4 nel gruppo IUD e 3 nel gruppo sottoposto all’intervento) hanno avuto una recidiva di menorragia (Crosignani et al., 1997).

Menopausa
La somministrazione di preparati estroprogestinici alle donne in menopausa (terapia ormonale sostitutiva) permette di ridurre i disturbi tipici del periodo (es. vampate di calore, insonnia, sbalzi di umore) e di prevenire patologie derivanti da una carente produzione ormonale (es. osteoporosi); riduce del 63% il rischio di insorgenza di tumore colo-rettale (Rennert et al., 2009) mentre non è risultata efficace nella prevenzione delle patologie cardiovascolari (Kuttenn et al., 2002).

Acne
I contraccettivi orali combinati, aumentando la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e diminuendo le concentrazioni di testosterone libero, risultano efficaci nel trattamento dell’acne. Benefici clinici sono stati osservati con pillole in cui il progestinico era levonorgestrel o neretisterone (Thorneycroft et al., 1999).<