Levodopa (L-Dopa)
Sinemet, Madopar, Sirio e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Levodopa (L-Dopa)?
Il profilo farmacocinetico della levodopa (L-Dopa) rimane sostanzialmente invariato dopo somministrazione ripetuta e indipendente dallo stadio della malattia di parkinson (Khor, Hsu, 2007).
Dopo somministrazione orale, la levodopa (L-Dopa) è assorbita a livello dell’intestino tenue. L’assorbimento presenta variabilità intra- e interindividuale dovuta a fattori dietetici, velocità di svuotamento gastrico, pH gastrico, somministrazione contemporanea di farmaci antiacidi o farmaci anticolinergici. Circa il 30% della dose somministrata raggiunge la circolazione sistemica; in associazione ad inibitori della DOPA-decarbossilasi (benserazide e carbidopa) tale quota aumenta di 2-3 volte.
Tempo di picco plasmatico: 0,5-2 ore.
La concentrazione plasmatica dopo somministrazione di una singola dose marcata di levodopa (L-Dopa), rimane rilevabile per circa 4-6 ore. In corrispondenza del picco plasmatico, il 30% della radioattività è presente sotto forma di catecolamine e il 15% come dopamina.
Il cibo influenza il profilo farmacocinetico della levodopa (L-Dopa) dipendentemente dalla sua formulazione. Una dieta ricca in proteine compete con la levodopa per il sistema di trasporto attivo a livello intestinale (riduzione dell’assorbimento). La levodopa utilizza come trasporto attivo lo stesso degli aminoacidi aromatici, competendo quindi con questi ultimi. Anche un elevato contenuto in grassi o fibre può influenzare l’assorbimento intestinale della levodopa perchè grassi e fibre rallentano lo svuotamento gastrico. La permanenza prolungata nello stomaco determina perdita parziale di levodopa per inattivazione acida. E’ stato comunque evidenziato che sia un eccesso di acidità gastrica che un difetto di questa possono influenzare negativamente l’assorbimento della levodopa.
Le levodopa (L-Dopa) può essere somministrata in formulazione a rilascio modificato oppure per infusione continua intraduodenale per ridurre le oscillazioni della concentrazione plasmatica e attenuare il problema delle discinesie che da queste dipendono. La biodisponibilità di levodopa in formulazione a rilascio modificato è pari a circa il 60% di quella osservata con la formulazione a rilascio immediato. La biodisponibilità di levodopa in infusione continua intraduodenale è simile a quella orale, compresa fra l’81% e il 98% e non è influenzata dall velocità di svuotamento gastrico.
Picco plasmatico: minore di circa il 30% con la formulazione a rilascio modificato rispetto a quello osservato con la formulazione a rilascio immediato.
Tempo di picco plasmatico: circa 3 (formulazione a rilascio modificato) a digiuno; circa 5 ore (formulazione a rilascio modificato) a stomaco pieno; 10-30 minuti (dopo bolo mattutino di levodopa in infusione continua intraduodenale).
La levodopa (L-Dopa) può essere somministrata, in associazione a carbidopa, anche in formulazioni che possono essere assunte senza acqua: la compressa viene posta sulla lingua fino a completa dissoluzione (pochi secondi) quindi deglutita. L’azione farmacologica della levodopa compare dopo circa 30 minuti dalla somministrazione del farmaco.
La levodopa (L-Dopa) può essere somministrata anche sottoforma di metilestere, come melevodopa. La melevodopa presenta un profilo farmacocinetico migliore di levodopa in termini di solubilità in acqua (assenza di deposito in soluzione acquosa), velocità di assorbimento e comparsa dell’effetto terapeutico del farmaco. Queste caratteristiche determinano una minore variabilità interindividuale della biodisponibilità della melevodopa rispetto alla levodopa. Una volta somministrata, la melevodopa viene completamente idrolizzata a levodopa dalle esterasi plasmatiche per cui non è possibile individualizzare della melevodopa a livello sistemico.
Legame sieroproteico: 10-30% (levodopa).
Vd: 0,6-1,6 L/kg (levodopa).
Una volta in circolo la levodopa (L-Dopa) è rapidamente decarbossilata: più del 95% della quantità assorbita viene decarbossilato a livello periferico; meno dell’1% permea la barriera ematoencefalica. Il passaggio attraverso la barriera ematoencefalica avviene con trasporto attivo. Competono con il trasporto di levodopa gli aminoacidi aromatici (isoleucina, leucina, valina, fenilalanina, tirosina, triptofano).
Per aumentare la quantità di levodopa (L-Dopa) disponibile nel tessuto cerebrale, il farmaco è associato alla carbidopa oppure alla benserazide. La carbidopa e la benserazide bloccano l’azione della DOPA-decarbossilasi periferica aumentando la quantità di levodopa che attraversa la barriera ematoencefalica. La carbidopa e la benserazide riducono di circa l’80% la dose di levodopa necessaria ad indurre risposta terapeutica.
L’entacapone è un inibitore della COMT, enzima che catalizza la dopamina a 3-O-metildopa. L’entacapone inibisce la COMT a livello periferico; gli effetti del farmaco sulla COMT a livello centrale non sono stati sufficientemente studiati. L’associazione di entacapone e levodopa/carbidopa aumenta l’esposizione sistemica della levodopa (AUC) del 30-40% e prolunga l’emivita della levodopa da 1,3 ore a 2,4 ore.
La levodopa (L-Dopa) viene ampiamente metabolizzata: sono stati identificati sino a 30 metaboliti, alcuni dei quali potrebbero contribuire alla tossicità del farmaco. Il metabolismo della levodopa potrebbe essere accelerato durante terapia cronica, probabilmente per induzione microsomiale epatica. La reazione metabolica principale e la decarbossilazione; altre vie di metabolizzazione comprendono O-metilazione, transaminazione e ossidazione.
La decarbossilazione è catalizzata dall’enzima DOPA-decarbossilasi che converte la levodopa (L-Dopa) a dopamina e si verifica a livello intestinale, epatico, renale. La O-metilazione è catalizzata dalla catecol-O-metiltransferasi (COMT) con formazione di 3-O-metildopa; durante il trattamento cronico, la 3-O-metildopa si accumula a causa della sua prolungata emivita (15 ore). La 3-O-metildopa può interferire con il trasporto di levodopa attraverso la barriera ematoencefalica. La reazione di transaminazione è catalizzata dalla tirosina-aminotransferasi e porta alla formazione di vanilpiruvato, vanillattato, acido triidrossifenilacetico. La presenza a livello delle urine di cisteinildopa suggerisce fra le reazioni cataboliche della levodopa anche quella di ossidazione.
Il 70-80% della dose di levodopa (L-Dopa) viene eliminato con le urine in 24 ore sotto forma di dopamina e metaboliti, in particolare acido diidrossifenilacetico (DOPAC) e acido omovanillico (HVA) che ammontano a quasi il 50% della dose eliminata. Dopo trattamenti prolungati la quota di DOPAC e HVA escreta con le urine aumenta, probabilmente per ridotta disponibilità di donatori di gruppi metilici (dosi elevate di levodopa consumano, infatti, i 3/4 della metionina introdotta con la dieta; la metionina è il principale donatore di metili nell’organismo). DOPAC e HVA possono comparire anche nel liquido cerebrospinale. Meno del 5% dei metaboliti urinari della levodopa sono rappresentati da noradrenalina e acido vanilmandelico (VMA).
Solo una piccola quota della dose di levodopa somministrata (2%) viene escreta con le feci in forma immodificata.
Emivita di eliminazione dopo somministrazione orale di levodopa (L-Dopa): circa 50 minuti. Con l’aggiunta di carbidopa, l’emivita della levodopa aumenta fino a 1,5 ore. In studi clinici che hanno valutato l’influenza di un pre-trattamento con carbidopa sul profilo farmacocinetico della levodopa (dose singola) è emerso che i livelli plasmatici di levodopa aumentano di circa 5 volte, che la levodopa è rilevabile nel sangue per 4-8 ore e che l’emivita delle specie radioattive derivate da levodopa marcata è compresa fra 3 e 15 ore.
Età
Nei pazienti anziani (età > 75 anni) l’eliminazione della levodopa (L-Dopa) subisce un rallentamento: aumenta infatti l’esposizione sistemica al farmaco (AUC) e l’emivita (p<0,05 per entrambi i parametri), ma non il picco plasmatico e il tempo di picco plasmatico rispetto ai pazienti con meno di 75 anni, indicando una equivalenza sostanziale fra i due gruppi per quanto riguarda l’assorbimento gastrointestinale della levodopa (Nagayama et al., 2010).
Sesso
La biodisponibilità della levodopa (L-Dopa) aumenta nelle donne rispetto agli uomini: l’AUC aumenta di circa il 40% e il picco plasmatico di circa il 30%. La differenza è dovuta essenzialmente alla variazione del peso corporeo fra uomini e donne. In studi di farmacocinetica infatti è stata osservato come AUC ed emivita della levodopa siano inversamente proporzionali al peso corporeo. Le donne quindi risulterebbero ricevere una dose cumulativa di levodopa per kg di peso corporeo maggiore degli uomini. Questo potrebbe, in parte, giustificare la maggior incidenza di discinesia da picco-dose osservate nelle donne in alcuni studi (Zappia et al., 2002).
