Levodopa (L-Dopa)

Sinemet, Madopar, Sirio e altri

Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Levodopa (L-Dopa)?

Cardiovascolari: ipotensione ortostatica asintomatica, a volte associata a debolezza e capogiri; raramente sincope; aritmie cardiache (specie nei pazienti anziani); tachicardia sinusale, extrasistole atriale e ventricolare, flutter e fibrillazione atriale, tachicardia ventricolare più frequenti in pazienti affetti da coronaropatie; palpitazioni, flushing associato ad aumentata sudorazione.
Non si sviluppa tolleranza agli effetti cardiovascolari associati a terapia con levodopa (L-Dopa); tali effetti, al contrario, aumentano se non viene ridotta la posologia.

Centrali: agitazione, ansia, euforia, insonnia, incubi; a volte sedazione, depressione; aggressività, allucinazioni, paranoia, mania, confusione, delirio, cefalea, parestesia; sintomi extrapiramidali (discinesie, distonie), fluttuazione motorie; disturbi del comportamento a carattere compulsivo (gioco d’azzardo, ipersessualità, shopping irrefrenabile, bulimia); (rari) sindrome maligna, parestesie, anomalie nell’andatura, cadute accidentali, convulsioni; polineuropatia, sindrome di Guillan-Barré (demielinizzazione della fibra nervosa su base autoimmunitaria).
I sintomi extrapiramidali si manifestano in circa il 50% dei pazienti dopo 2-4 mesi di trattamento con levodopa (L-Dopa); in circa l’80% dei pazienti dopo un anno o più di terapia. Trattamenti prolungati con levodopa provocano la comparsa di discinesia e distonia.
Le discinesie inizialmente si presentano come movimenti involontari di viso, labbra, mascella, lingua; successivamente di tronco e arti. Sono dose-dipendenti; possono essere di lieve entità oppure gravi e interferire con il movimento e la postura creando disabilità importante nel paziente. Sono causate dall’ipersensibilità, per denervazione, dei recettori alla dopamina.
Le distonie rientrano fra i disordini del movimento e sono causate dalla contrazione di muscoli che determinano posture anomale. Nel malato di parkinson in terapia cronica con levodopa (L-Dopa) le distonie interessano con maggior frequenza i piedi. Possono insorgere sia al risveglio (durata 10-30 minuti) e scomparire spontaneamente o dopo la somministrazione della prima dose di levodopa sia al termine dell’effetto terapeutico del farmaco. Sembrano essere dovute alla ridotta disponibilità (che si verifica dopo trattamento cronico) della dopamina a livello dei recettori post-sinaptici. Le distonie si riducono con la sospensione del trattamento.
Le fluttuazioni motorie sono complicanze associate alla terapia cronica con levodopa (L-Dopa) che si manifestano dopo 5-10 anni di trattamento. Comprendono il fenomeno di “wearing off“ (riduzione della durata della risposta alla levodopa con il passare del tempo), il fenomeno “on-off“ (alternanza di periodi di completa mobilità del paziente, periodo “on“, a periodi caratterizzati da difficoltà di movimento, periodo “off“), difficoltà ad iniziare un movimento (acinesia) al risveglio.
La levodopa (L-Dopa) può indurre gravi disturbi del comportamento (15% dei pazienti trattati). Frequentemente si manifestano sintomatologie simili alla sindrome cerebrale organica caratterizzata da confusione mentale che può evolvere fino a delirio conclamato. Le reazioni psicotiche associate a levodopa sono più frequenti nei pazienti con anamnesi di disturbi psichici e in caso di parkinson postencefalico (sindrome parkinsoniana secondaria di cui non si conosce la causa, che si manifesta in alcuni dei pazienti colpiti da encefalite letargica). Tali reazioni potrebbero essere dovute all’eccesso di dopamina a livello limbico e corticale. Le psicosi diminuiscono con la riduzione della posologia e sono reversibili alla sospensione della terapia.
Allucinazioni, stato confusionale e sonnolenza lieve sono state osservate anche con la somministrazione per infusione continua intraduodenale di levodopa (Samanta, Hauser, 2007).
Fra i disturbi del comportamento rientrano anche quelli caratterizzati da compulsività (desiderio irrefrenabile che non si riesce a controllare) quali gioco d’azzardo, ipersessualità, shopping compulsivo, disturbi alimentari caratterizzati da bulimia. E’ stata osservata un incidenza del gioco d’azzardo nei malati di parkinson pari al 3,4% rispetto all’1% nella popolazione generale. Nei pazienti con malattia di parkinson trattati con dopaminergici, inclusa levodopa, l’incidenza del gioco d’azzardo sale al 7,2% (Wong, Steiger, 2007). E’ probabile che la causa sia da rintracciare nella stimolazione aberrante del sistema dopaminergico.
Nei pazienti trattati con levodopa (L-Dopa) per infusione continua intraduodenale sono stati osservati casi di polineuropatia, inclusa sindrome di Guillan-Barré. Le ipotesi per spiegarne la causa hanno coinvolto il deficit da vitamina B12 e lo sviluppo di infezioni batteriche sostenute da Campylobacter jejuni (Manca et al., 2009; Ogawara et al., 2000). La somministrazione intraduodenale di levodopa potrebbe portare a deficit di vitamina B12 per interazione farmacocinetica (mancato assorbimento della vitamina) a livello duodenale con conseguente sviluppo di polineuropatia. E’ stato però evidenziato come la supplementazione con vitamina B12 non abbia comportato un miglioramento della polineurite (Antonini et al., 2007). La rete di Farmacovigilanza riporta, nel periodo 2001-2009, 7 casi di neuropatia associati all’impiego di levodopa/carbidopa per via intraduodenale: 2 casi di neuropatia (segnalazioni del 2009), 3 casi di polineuropatia (una segnalazione nel 2009) e 2 casi di sindrome di Guillan-Barré (una segnalazione nel 2009).

Dermatologici: arrossamento, rash cutanei, alopecia; aumento del rischio di melanoma.

Ematici: leucopenia, anemia (emolitica e non emolitica), piastrinopenia, agranulocitosi.
L’anemia emolitica indotta da farmaci è dovuta allo sviluppo di autoanticorpi diretti verso gli eritrociti (gli antigeni contro cui sono diretti gli anticorpi sono i fattori Rh dei globuli rossi). Il farmaco principalmente imputato è rappresentato dall’antipertensivo alfa-metildopa. Dopo 6 mesi di terapia con alfa-metildopa, circa il 20% dei pazienti sviluppa autoanticorpi, ma solo l’1-2% di questi manifesta sintomi clinici di anemia emolitica. Data la somiglianza strutturale con l’alfa-metildopa, anche la levodopa (L-Dopa) potrebbe provocare anemia emolitica, ma l’evento è raro (Domen, 1998; Homberg, 1999).

Endocrini: inibizione della lattazione.

Gastrointestinali (80% dei pazienti): nausea, vomito, secchezza della bocca (xerostomia), bocca amara, anoressia (associata a calo ponderale transitorio), dolore epigastrico, dolori addominali, costipazione, diarrea, flatulenza; (rari) emorragie gastrointestinali in pazienti con anamnesi di ulcera peptica, ulcera duodenale, sensazione di bruciore alla bocca, bruxismo, singhiozzo.
Nausea e vomito sono dovuti in parte alla stimolazione del centro del vomito e risultano più frequenti all’inizio della terapia con levodopa (L-Dopa), in caso di incrementi posologici troppo rapidi, di singole dosi refratte troppo elevate; in caso di somministrazione a stomaco vuoto. La carbidopa riduce la nausea e il vomito dovuti alla conversione periferica di levodopa a dopamina.
Gli effetti collaterali gastrointestinali si riducono con la prosecuzione della terapia con levodopa per l’insorgenza di tolleranza.

Genitourinari: poliuria, incontinenza e ritenzione urinaria.

Metabolici: incremento delle transaminasi epatiche (AST, ALT) e della lattato deidrogenasi; incremento della bilirubina, valori anomali per l’azoto ureico nel sangue (BUN, Blood Urea Nitrogen); test di Coombs positivo (agglutinazione dei globuli rossi).

Muscoloscheletrici: spasmi muscolari.

Oftalmici: (rari) blefarospasmo, visione doppia (diplopia), midriasi, crisi oculogire, visione indistinta, esacerbazione di glaucoma.

Respiratori: tachipnea, (Calne, Reid, 1972).