Lansoprazolo

Lansox, Limpidex, Ermes e altri

Farmacologia - Come agisce Lansoprazolo?

Il lansoprazolo è un farmaco antiulcera; chimicamente è un derivato benzimidazolico, simile all’omeprazolo.

Il lansoprazolo riduce il volume della secrezione acida a livello dello stomaco (di circa il 30%) e ne riduce l’acidità (Barradell et al., 1992).

In vitro, riduce la secrezione acida indotta da istamina, carbacolo, pentagastrina; previene l’ulcera indotta da acido acetilsalicilico.

Il lansoprazolo agisce mediante blocco dell’enzima H+/K+ATPasi, responsabile della secrezione acida a livello dello stomaco (Barradell et al., 1992). Questo enzima, attivato normalmente da fattori ormonali, neurologici, chimici, è responsabile della secrezione di protoni (H+) per scambio con ioni potassio (K+) a livello delle cellule parietali gastriche. Il flusso di protoni nel lume dello stomaco è compensato da un analogo flusso di ioni potassio in direzione opposta, dal lume dello stomaco al sangue. Il lansoprazolo, come tutti gli inibitori di pompa protonica, inibisce questo processo con conseguente immediato blocco della produzione di acido cloridrico, indipendentemente dallo stimolo che l’ha prodotto. Nel lume gastrico il pH viene mantenuto forzatamente al di di sopra di 3-4.

In vivo, il lansoprazolo blocca l’attività dell’ATP-asi dopo formazione di due metaboliti attivi che, interagendo con i gruppi –SH dell’enzima, ne determinano la disattivazione (Tanaka, 1993).

L’azione del lansoprazolo è reversibile e non sembra indurre un aumento della secrezione acida al termine della terapia come effetto rebound.

Il lansoprazolo non interagisce con i recettori colinergici ed istaminici, non modifica lo svuotamento gastrico e la secrezione di fattore intrinseco (indispensabile per l’assorbimento della vitamina B12).

Le concentrazioni di gastrina e pepsinogeno hanno mostrato un aumento transitorio durante la terapia con lansoprazolo. I livelli plasmatici di gastrina sono duplicati dopo una terapia di 8 settimane. La gastrina è secreta dalle cellule G dell’antro pilorico e del duodeno in risposta all’acidità del contenuto gastrico: la produzione di gastrina aumenta quando l’acidità diminuisce e viceversa. La gastrina stimola anche la produzione di pepsinogeno, convertito nel lume gastrico in pepsina. L’attività della pepsina è diminuita del 23% (lansoprazolo somministrato alla mattina) e del 35% (lansoprazolo somministrato alla sera) (Barradell et al., 1992).

L’azione antiacida degli inibitori di pompa è superiore a quella degli H2-antagonisti.

Il lansoprazolo possiede attività antibatterica verso Helicobacter pylori maggiore rispetto a quella di omeprazolo e degli H2-antagonisti, sovrapponibile a quella del bismuto citrato colloidale. In vitro il valore di MICs verso H. pylori è risultato superiore a 200 mg/L per gli H2-antagonisti, compreso fra 25 e 50 mg/L per omeprazolo e compreso fra 0,78 e 6,25 mg/L per lansoprazolo (Yamamoto et al., 1995). L’azione battericida del lansoprazolo è aumentata dalla sua attivazione acida a derivato sulfonamidico e probabilmente dall’azione inibente sull’ureasi batterica, importante fattore di virulenza (Nagata et al., 1993). L’aggiunta di un inibitore di pompa all’antibioticoterapia per il trattamento dell’ulcera da H. pylori è dovuto soprattutto al fatto che il patogeno risulta meno attivo modificando il pH dell’ambiente in cui si trova. L’aggiunta del lansoprazolo all’antibiotico ne potenzia l’azione battericida.

Ulcera duodenale/gastrica
Il lansoprazolo riduce il dolore, associato all'ulcera duodenale, nell’81-89% dei pazienti, dopo 1 settimana di terapia; in circa il 100%, dopo 2 settimane (Barradell et al., 1992). Determina la cicatrizzazione della lesione, nell’84-89% dei pazienti (dose 15-30 mg/die); nel 74% (dose di 7,5 mg/die).

Il lansoprazolo determina cicatrizzazione dell’ulcera gastrica nell’8-27% dei pazienti, dopo 2 settimane di terapia; nel 50-79%, dopo 4 settimane; nell’87-96%, dopo 8 settimane (Barradell et al., 1992). Riduce il dolore associato all’ulcera nel 32-63%, dopo 3 giorni; nel 76-91%, dopo 1 settimana; nel 90-100%, dopo 2 settimane.

Verso gli altri farmaci impiegati nel trattamento dell’ulcera, il lansoprazolo (30-60 mg/die per 4-8 settimane) è risultato efficace quanto o di più dell’omeprazolo (20-40 mg/die) e della ranitidina (300 mg/die). Diversamente dalla ranitidina, il lansoprazolo possiede efficacia simile nella cicatrizzazione dell’ulcera in caso di pazienti fumatori e non fumatori (Hawkey, 1991). Determina, più rapidamente dell’H2-antagonista, la scomparsa del dolore (3 giorni vs 7 giorni).

In una metanalisi relativa a 5 trial clinici in doppio cieco, il lansoprazolo ha evidenziato maggior efficacia nel cicatrizzare la lesione ulcerosa rispetto alla ranitidina o famotidina (85% vs 75%), efficacia sovrapponibile a omeprazolo.

La differenza di efficacia fra lansoprazolo e famotidina tende ad attenuarsi con la prosecuzione della terapia: (ulcera duodenale), maggiore efficacia di famotidina dopo 2 settimane di trattamento (47-52% vs 37% dei pazienti); efficacia simile dopo 4 settimane (87-96% vs 80% dei pazienti) e dopo 6 settimane (98-100% vs 92-95% dei pazienti). Il lansoprazolo è risultato più efficace nella riduzione del dolore epigastrico (90% vs il 75% dei pazienti) già dopo 1 settimana di trattamento (Barradell et al., 1992).

Un comportamento similare è stato riscontrato anche verso l’omeprazolo: nel trattamento delle ulcere duodenali, il lansoprazolo ha mostrato maggiore efficacia di omeprazolo dopo 2 settimane di trattamento (74% vs 58% dei pazienti); efficacia simile dopo 4 settimane.

Nel trattamento dell’ulcera gastrica, il lansoprazolo ha mostrato maggiore efficacia di ranitidina dopo 4 settimane di trattamento, ma non dopo 8 settimane (99% vs 91% dei pazienti) (Wormsley et al., 1992). E’ risultato più efficace della famotidina nella cicatrizzazione dell’ulcera sia dopo 2 settimane di trattamento (23% vs 9% dei pazienti), sia dopo 4 settimane (64% vs 38% dei pazienti), sia dopo 8 settimane (93% vs 93% dei pazienti).

Il lansoprazolo è risultato efficace anche come terapia di mantenimento per ridurre le recidive. Nei pazienti in cui il trattamento con lansoprazolo aveva portato a guarigione dell’ulcera, l’assenza di una terapia di mantenimento aveva determinato, 6 mesi dopo, un tasso di ricaduta compreso fra il 55 e il 62%. Nei pazienti, invece, che avevano continuato a ricevere il farmaco, anche dopo la cicatrizzazione del primo episodio di ulcera, il tasso di recidive, dopo 12 mesi, risultava lo 0-30% (Lanza et al., 1994; Campbell et al., 1995).

Il lansoprazolo è risultato efficace nel ridurre le complicanze da ulcera nei pazienti in terapia a lungo termine con acido acetilsalicilico a basso dosaggio (dosi inferiori a 325 mg/die). In pazienti in cui era stata trattata e guarita un ulcera da H. pylori durante la terapia con asa a basso dosaggio, la somministrazione successiva di lansoprazolo (30 mg/die) per 12 mesi, in aggiunta alla terapia con asa (100 mg/die), ha determinato un’incidenza di complicanze da ulcera pari all’1,6% vs il 14,8% del gruppo placebo (Lai et al., 2002).

In caso di sanguinamento gastrointestinale associato ad ulcera peptica, la somministrazione ev di lansoprazolo per 7 giorni è stato giudicato “eccelente” o “buono” dagli stessi pazienti nell’88% dei casi con la dose di 15 mg bid e nel 100% dei casi con la dose di 30 mg qd. Nei pazienti in cui si è avuto il blocco dell’emorragia non sono state osservate ricadute. Il passaggio al trattamento orale (30 mg/die per 8 settimane) ha permesso di ottenere la cicatrizzazione delle lesioni nel 77% dei pazienti (Nishioka et al., 1996).

Nei pazienti ad elevato rischio di risanguinamento gastrointestinale, il lansoprazolo ha mostrato efficacia sovrapponibile a ranitidina come terapia di profilassi (risanguinamento: 21% vs 30% rispettivamente ranitidina e lansoprazolo) (Michel et al., 1994).

In caso di ulcera gastrica refrattaria, il lansoprazolo è stato associato a benefici clinici maggiori rispetto al trattamento con l’associazione misoprostil più H2 inibitori (88% vs 60% dei pazienti).

Eradicazione Helicobacter pylori
Il lansoprazolo in monoterapia non comporta l’eradicazione dell’H. pylori, definita come la non rilevabilità del patogeno nel 90% o più dei pazienti trattati almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento. L’aggiunta di un antibiotico aumenta considerevolmente la possibilità di eradicare l’H. pylori e tale possibilità aumenta con il numero di chemioterapici antibatterici somministrati in associazione. Con un solo antibiotico, un tasso di eradicazione Miura M. et al., Biopharm. Drug Dispos., 2007, 28 (4), 16790% si ottiene solo nel 5% degli schemi terapeutici impiegati; con due antibiotici, il tasso di eradicazione ≥90% si ottiene nel 44% degli schemi terapeutici, tasso che arriva al 50% per schemi che contemplano 3 antibiotici. Gli antibiotici più frequentemente impiegati nel trattamento dell’ulcera da H. pylori sono la claritromicina, l’amoxicillina e il metronidazolo o tinidazolo (Langtry, Wilde, 1997).

Mentre è stata evidenziata la correlazione fra numero di farmaci impiegato nello schema terapeutico e tasso di eradicazione batterica, non sembra sussistere una correlazione con la dose di lansoprazolo somministrata. L’analisi di 9 schemi terapeutici, in cui il tasso di eradicazione è risultato ottimale (>/= 90%), ha evidenziato come in 6 di questi la dose dell’inibitore di pompa fosse pari a 30 mg/die e in 3 pari a 60 mg/die.

Esofagite da reflusso
Il lansoprazolo determina cicatrizzazione delle lesioni esofagee nel 97% dei pazienti, dopo 4 settimane di terapia (Sekiguchi et al., 1991); determina miglioramento del dolore nel 79% dei pazienti, dopo 1 settimana di terapia.

Nel trattamento a breve termine della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE), il lansoprazolo (15, 30, 60 mg/die) è risultato più efficace della ranitidina (300 mg/die) nel ridurre la sintomatologia dopo 2-4 settimane di terapia e nell’indurre cicatrizzazione delle lesioni (tasso di cicatrizzazione dopo 4 settimane: 55%-84% vs 39%-50% rispettivamente con lansoprazolo e ranitidina; dopo 8 settimane: 82-92% vs 53%-67%). Il lansoprazolo (15-30 mg/die) ha mostrato attività terapeutica sovrapponibile a omeprazolo (20-40 mg/die) sia nel favorire la cicatrizzazione della mucosa sia nel ridurre la sintomatologia associata quale dolore a pirosi (tasso di cicatrizzazione a 4 settimane: 62%-97% vs 57%-82% rispettivamente lansoprazolo e omeprazolo; dopo 8 settimane: 75%-90% vs 71%-90,7%).

Nei pazienti con MRGE moderata-severa, la somministrazione di lansoprazolo (30 mg/die), per 4 settimane, ha indotto un tasso di cicatrizzazione delle lesioni della mucosa sovrapponibile a quello osservato con famotidina (20 mg/die), ma nei pazienti che sono passati da lansoprazolo o famotidina è stato riscontrato un peggioramento delle condizioni fisiche più rapido rispetto al passaggio inverso (Umeda et al., 1995).

Nei pazienti con MRGE che non rispondono agli H2-antagonisti, la somministrazione di lansoprazolo è risultata efficace nel ridurre la sintomatologia e nel favorire la cicatrizzazione delle lesioni (cicatrizzazione: 84% vs 32% rispettivamente con lansoprazolo e ranitidina) (Sontag et al., 1997). L’efficacia si è manenuta anche nei pazienti trattati con il farmaco come terapia di mantenimento.

Nel trattamento di mantenimento della MRGE, il lansoprazolo (15-30 mg/die) è risultato superiore a placebo (recidive: 21-33% vs 10-45% vs 76-87% rispettivamente con 15 mg/die e 30 mg/die di lansoprazolo e placebo) e alla ranitidina (300 mg bid) (recidive: 31% vs 20% vs 68%), ma sovrapponibile all’omeprazolo (20 mg/die) nel ridurre il tasso di recidive a 12 mesi.

La somministrazione di lansoprazolo a lungo termine (6 anni) in pazienti con esofagite erosiva ha permesso di mantenere sotto controllo sia la formazioni di ulcerazioni sia la sintomatologia associata. La maggior parte dei pazienti ha risposto ad un dosaggio non superiore a 30 mg/die: il 75% è rimasto in remissione per tutta la durata dello studio; il 94-95% non ha manifestato pirosi o ha manifestato pirosi lieve sia durate le ore diurne che notturne e il 77% era asintomatico al primo episodio di recidiva. I principali effetti collaterali hanno compreso diarrea (10% dei pazienti), cefalea (8%) e dolore addominale (6%) (Kovacs et al., 2009).

Nei pazienti pediatrici di età uguale o inferiore all’anno con sintomi riconducibili a malattia da reflusso gastroesofageo, i dati di letteratura non sono univoci. Innanzi tutto il profilo farmacocinetico del lansoprazolo tende a dipendere dall’età: nei bambini con meno di 10 settimane, il picco plasmatico, l’emivita e l’AUC risultano rispettivamente 2,3 e 5 volte più elevati rispetto ai valori riscontrati nei bambini con più 10 settimane (Zhang et al., 2008). Nei bambini con età uguale o inferiore all’anno, il trattamento con lansoprazolo non ha comportato dei benefici terapeutici rispetto al placebo (il 54% dei pazienti in ciascun gruppo di trattamento è stato giudicato responsivo alla terapia), ma è risultato gravato da una percentuale di eventi avversi maggiore (62% vs 46%) incluso eventi avversi gravi soprattutto a carico del tratto respiratorio (10 vs 2 pazienti rispettivamente con lansoprazolo e placebo) (Orenstein et al., 2009).

In un altro studio, invece, in bambini di età compresa fra 3 e 7 mesi, il lansoprazolo è risultato più efficace del placebo (soluzione idrolizzata) (riduzione significativa del punteggio associato al quadro sintomatologico: 67% vs 20%). Inoltre la suddivisione della dose giornaliera in due somministrazione ha determinato una risoluzione dei sintomi più rapida rispetto alla monosomministrazione (dopo la prima settimana di terapia, il punteggio è diminuito drasticamente nel 67% vs 33% dei bambini rispettivamente trattati con la bisomministrazione oppure la monosomministrazione; dopo 2 settimane le percentuali sono andate sovrapponendosi: 67% vs 60%) (Khoshoo, Dhume, 2008).

Nei bambini di età compresa fra 13 e 24 mesi, la farmacocinetica e la farmacodinamica del lansoprazolo sono risultati in accordo con quanto osservato in pazienti pediatrici più grandi e nei pazienti adulti (tempo di picco plasmatico: 1,4 ore; Picco plasmatico: 894 ng/ml; AUC: 1906 ng•h/ml; emivita: 0,66 ore; incremento dei livelli di gastrina: da 65 pg/ml al basale a 136,5 pg/ml dopo 5 giorni di terapia) (Heyman et al., 2007).

Esofago di Barrett
Il lansoprazolo è stato associato ad una percentuale di cicatrizzazione dell’ulcera nei pazienti con esofagite erosiva più elevata rispetto alla ranitidina (>90% vs 20-58%) e ad una minor incidenza di pirosi e/o rigurgito sia nelle ore diurne sia in quelle notturne (Sontag et al., 1997a). Sul lungo periodo, il lansoprazolo (60 mg/die) ha permesso di controllare la sintomatologia nel 70% dei pazienti con esofago di Barrett ed è stato associato ad un tasso di cicatrizzazione del 100%. Nei pazienti con stenosi dell’esofago sottoposti a trattamento dilatativo, la terapia con ranitidina (300 mg due volte al giorno) è stata associata ad un incidenza di recidiva per la stenosi maggiore rispetto al lansoprazolo (43% vs 31%), anche se i pazienti trattati con lansoprazolo sono andati incontro a stenosi in percentuale maggiore nei primi 6 mesi (71% vs 46%) (lo studio è durato 12 mesi). Con lansoprazolo, è risultato migliore il controllo della disfagia a 6 e 12 mesi, della stenosi a 6 e 12 mesi e del reflusso esofageo (incidenza a 12 mesi: 29,8% vs 51,9%) (Swarbrick et al., 1996).

Sindrome Zollinger-Ellison
Il lansoprazolo (60-120 mg/die) inibisce la secrezione acida in modo dose-dipendente a valori inferiori a 10 mmol/ora (Barradell et al., 1992). Inibisce anche la secrezione di pepsina nell’intervallo terapeutico compreso fra 30 e 90 mg/die, con una riduzione superiore al 60% quando somministrato alla dose più alta (Mignon et al., 1994). Gli effetti del farmaco sulla secrezione acida e la capacità di cicatrizzare le lesioni della mucosa associate si mantengono anche nel lungo periodo (Hirschowitz et al., 1996).

Rischio di aspirazione polmonare associata ad intervento chirurgico
Il lansoprazolo è stato studiato come terapia di profilassi in caso di aspirazione del contenuto gastrico nei polmoni durante intervento chirurgico con anestesia.
L’inibitore di pompa somministrato la sera e/o la mattina dell’intervento, sia in pazienti adulti che pediatrici ha aumentato il valore del pH del contenuto gastrico a più di 2,5 e ha ridotto il volume del contenuto gastrico in maniera similare a quanto osservato con ranitidina. Negli studi clinici le dosi di lansoprazolo utilizzate sono state pari a 30 e 60 mg. Nei pazienti non a rischio di aspirazione polmonare durante anestesia, la somminstrazione di inibitori della secrezione acida non è raccomandata, perché in genere la quantità di volume di liquidi nello stomaco non rappresenta da sola un fattore di rischio (l’incidenza di aspirazione polmonare nei pazienti con 25 ml (0,4 ml/kg) di contenuto gastrico è pari a 1:10.000; circa il 40-80% dei pazienti sottoposti a digiuno per intervento chirurgico presentano un volume gastrico di almeno 25 ml; il volume gastrico dopo il riposo notturno o dopo 8 ore di digiuno è compreso, in media, fra 20 e 30 ml).