Lansoprazolo

Lansox, Limpidex, Ermes e altri

Farmacocinetica - Qual è il profilo farmacocinetico di Lansoprazolo?

Il lansoprazolo è una molecola racemica, ovvero è possibile distinguere due forme speculari (enantiomeri), uguali ma non sovrapponibili. Il lansoprazolo disponibile in commercio in Italia è una miscela dei due enantiomeri. E’ somministrato in formulazione orale gastroprotetta perché è inattivato in ambiente acido.

Dopo la somministrazione orale, il lansoprazolo presenta picco plasmatico (1038 ng/ml ) in circa 1,5 ore. Il picco plasmatico è proporzionale alla dose nell’intervallo 30-60 mg. La biodisponibilità orale di formulazioni gastroprotette è elevata: 81% per la dose di 15 mg e 91% per la dose di 30 mg (Gerloff et al., 1996).

Picco plasmatico: 0,75-1,15 mg/L (dose di 30 mg).

La presenza di cibo nello stomaco riduce l’assorbimento del lansoprazolo (picco plasmatico e AUC, area sottesa dalla curva concentrazione-tempo, diminiscono del 50-70%), pertanto il farmaco dovrebbe essere assunto prima del pasto.

La somministrazione a digiuno, alla mattina, ha determinato una biodisponibilità quasi doppia rispetto a quella osservata con la somministrazione serale e un’inibizione della secrezione acida maggiore.

Biodisponibilità: 70-80% (somministrazione mattutina a digiuno).

Legame sieroproteico: 97%.

Volume di distribuzione: 0,4 L/kg.

Il lansoprazolo subisce metabolismo epatico ad opera dell’isoenzima CYP3A4/5 e 2C19. I metaboliti principali del lansoprazolo sono rappresentati da un derivato idrossilato (CYP2C19), da un derivato sulfidrico, da un sulfone (CYP3A4) e dal metabolita idrossilato del sulfone.

L’enzima CYP2C19 presenta polimorfismo genetico, esistono cioè diverse varianti dell’enzima dovute alla sostituzione di un aminoacido della proteina. La mutazione genetica può alterare l’attività enzimatica. Per CYP2C19 le mutazioni più frequenti, identificate dalle sigle *2 e *3, determinano perdità di attività enzimatica (i portatori di questa mutazione sono chiamati metabolizzatori lenti), mentre la mutazione *17, conferisce attività superiore alla forma normale (wild type) dell’enzima. La distribuzione dei metabolizzatori lenti per il CYP2C19 varia a seconda dell’etnia: 2-6% nella popolazione caucasica, 1% nella popolazione afroamericana, 14% nella popolazione asiatica, con un picco del 23% nei giapponesi. Nei metabolizzatori lenti, con attività enzimatica assente/ridotta, il profilo farmacocinetico del lansoprazolo può variare in maniera significativa: l’esposizione sistemica (AUC, area sottotesa dalla curva concentrazione-tempo) del lansoprazolo può essere 3-10 volte più alta di quella osservata nei metabolizzatori estesi (attività enzimatica normale). Il polimorfismo genetico, pertanto, può influenzare l’attività farmacologica del lansoprazolo (Kuo et al., 2014; Schwab et al., 2004). L’attività antisecretoria è risultata correlare con l’AUC e la dose totale di farmaco, anche se alle dosi più elevate, la linearità della correlazione tende a perdere di validità (Shin, Kim, 2013).

Nei metabolizzatori lenti S-mefenitoina, aumenta l’emivita del lansoprazolo e dei derivati sulfonici (sulfone e 5-idrossi-sulfone).

Il lansoprazolo non ha evidenziato interazione farmacologica con caffeina (CYP1A2), propranololo (CYP2D6, 2C) e fenitoina (CYP2C9); con prednisone, etanolo, contraccettivi orali, warfarin, diazepam e terfenadina (Langtry, Wilde, 1997).

CL: 517 ml/min (31,02 L/h).

Emivita di eliminazione: circa 1-2 ore (volontari sani); 4 ore (insufficienza renale); circa 7 ore (epatopatie). Anche nei pazienti anziani l’emivita del lansoprazolo tende ad aumentare rispetto ai giovani adulti, ma i valori medi rimangono nell’intervallo 2-3 ore (Food and drug Administration – FDA, 2022). L’allungamento dell’emivita del farmaco non richiede un aggiustamento del dosaggio. Nonostante la breve emivita, l’inibizione della secrezione acida perdura per più di 24 ore. Ne consegue che l’emivita di eliminazione del lansoprazolo non riflette la durata della soppressione della secrezione gastrica indotta dal farmaco.

Il lansoprazolo viene eliminato con le urine (15-23%) e con le feci (64%). Nelle urine sono stati individuati metaboliti liberi o coniugati, ma non lansoprazolo tal quale (Landes et al., 1995).

Pazienti pediatrici
Il profilo farmacocinetico del lansoprazolo nei bambini di età inferiore ad 1 anno dipende dall’età. Nei bambini affetti da MRGE con età ≤10 settimane, il picco plasmatico, l’emivita e l’AUC sono aumentate rispettivamente di 2, 3 e 5 volte rispetto ai bambini con età >10 settimane (Zhang et al., 2008). In entrambi i gruppi, la concentrazione plasmatica misurata al primo giorno è risultata uguale a quella del quinto giorno di terapia (nessun fenomeno di accumulo). Da queste osservazioni ne deriva che nei bamini più piccoli (≤10 settimane), la dose di lansoprazolo dovrebbe essere ridotta.

Picco plasmatico: (bambini con età ≤28 giorni) 831 ng/ml (dose di 0,5 mg/kg/die); 1676 ng/ml (dose di 1 mg/kg/die); (bambini con età >28 giorni) 959 ng/ml (dose di 1 mg/kg/die); 2087 ng/ml (dose di 2 mg/kg/die).

AUC: (bambini con età ≤28 giorni) 5086 ng•h/ml (dose di 0,5 mg/kg/die); 9372 ng•h/ml (dose di 1 mg/kg/die); (bambini con età >28 giorni) 2205 ng•h/ml (dose di 1 mg/kg/die); 5794 ng•h/ml (dose di 2 mg/kg/die).

Tempo di picco plasmatico: (bambini con età ≤28 giorni) 3,1 ore (dose di 0,5 mg/kg/die); 2,6 ore (dose di 1 mg/kg/die); (bambini con età >28 giorni) 1,8 ore (dose di 1 e 2 mg/kg/die).

Clearance orale (CL/F): (bambini con età ≤28 giorni) 0,16 L/h/kg (per entrambi i dosaggi); 0,71 L/h/kg (1 mg/kg/die); 0,61 L/h/kg (2 mg/kg/die).

Emivita: (bambini con età ≤28 giorni) 2,8 ore (dose di 0,5 mg/kg/die); 2 ore (dose di 1 mg/kg/die); (bambini con età >28 giorni) 0,8 ore (dose di 1 e 2 mg/kg/die).

Pazienti con insufficienza epatica
I pazienti con ridotta funzionalità renale mostrano un’emivita plasmatica del lanoprazolo e un AUC leggermente ridotte rispetto ai pazienti con funzionalità renale nella norma, mentre picco di concentrazione plasmatica e tempo di picco rimangono sostanzialmente invariati. L’insufficienza renale quindi non modifica in maniera clinicamente rilevante la farmacocinetica del lansoprazolo.

Pazienti con insufficienza epatica
Nei pazienti con funzionalità epatica lievemente o moderatamente ridotta (classe Child-Pugh A e B), l’AUC del lansoprazolo aumenta di circa 3 volte rispetto a quello di pazienti non epatopatici; l’emivita media del farmaco aumenta di 1,5-4 ore e di 5 ore, rispettivamente in caso di insufficienza epatica lieve o moderata. Nei pazienti con cirrosi, compensata e non compensata, l’AUC del lansoprazolo aumenta, rispettivamente di 6 e 5 volte (somministrazione di una dose da 30 mg).