Isotretinoina

Aisoskin e altri

Farmacologia - Come agisce Isotretinoina?

L’isotretinoina è un retinoide di sintesi con attività antiseborroica (inibisce la differenziazione delle ghiandole sebacee), anticheratinica (riduce l’ipercheratosi del follicolo pilifero) e lieve attività antinfiammatoria.
L’isotretinoina rappresenta la configurazione cis della tretinoina, forma acida della vitamina A.
L’isotretinoina agisce principalmente riducendo le dimensioni delle ghiandole sebacee e la produzione di sebo; provoca la modificazione della composizione lipidica cutanea.
La somministrazione orale di 1 g/kg/die causa la riduzione di attività delle ghiandole sebacee del 70% dopo 2 settimane, e del 90% dopo 3 settimane di terapia.
Dopo la sospensione del trattamento la produzione di sebo aumenta rapidamente sino ai valori di pre-trattamento.
L’isotretinoina riduce l’entità dell’infiammazione associata all’acne; l’attività antiinfiammatoria permane anche dopo la sospensione della terapia fino ad 8 settimane.
Sebbene in vitro l’isotretinoina non risulti possedere attività antibatterica, in pazienti affetti da acne è stata riscontrata una diminuzione della conta batterica, probabilmente legata alla riduzione della produzione di sebo.

Il meccanismo d’azione degli effetti antinfiammatori dell’isotretinoina non è chiaro e sembra essere legato a diversi fattori:
1) diminuzione del numero di leucociti polimorfonucleati circolanti;
2) inibizione del rilascio di enzimi lisosomiali e della produzione di 3) inibizione della chemiotassi (Falcon et al., 1986);
4) aumento dei livelli di immunoglobuline e del numero delle
cellule B e T-helper (Holland et al., 1984);
5) diminuzione della produzione cellulare di collagenasi (Brinckernhoff et al., 1983).

Acne nodulo-cistica grave
In caso di acne nodulo-cistica grave, l’isotretinoina provoca una riduzione dei livelli di Propionibacterium acnes, dell’infiammazione e della formazione di cisti; la remissione della sintomatologia è a lungo termine (mesi o anni).
Recidive si verificano nel 10-39% dei pazienti trattati e sono più frequenti in caso di pazienti giovani (età compresa tra i 14-19 anni) (Orfanos et al., 1987; Layton et al., 1992; Cunliffe et al., 1997).
L’associazione con antibiotici o antiandrogeni non sembra migliorare sensibilmente l’efficacia terapeutica del farmaco. Nel caso fosse necessario un secondo ciclo di terapia è opportuno far trascorrere almeno 8 settimane.
L’efficacia di isotretinoina è stata confrontata con quella di etretinato nei pazienti affetti da acne nodulocistica grave nella riduzione della produzione di sebo e nel miglioramento delle lesioni acneiche. I pazienti, di sesso maschile, sono stati randomizzati a ricevere isotretinoina (1 mg/kg/die) oppure etretinato (1 mg/kg/die). Al termine dello studio, l’isotretinoina si è mostrata maggiormente efficace nella diminuzione dell’attività seborroica e nel miglioramento delle lesioni riguardanti il distretto facciale rispetto ad etretinato (Goldstein et al., 1982).

Acne di grado lieve-moderato
L’isotretinoina per via orale è stata utilizzata anche nel trattamento dell’acne di grado lieve-moderato. Uno studio clinico ha valutato tre regimi terapeutici differenti, al fine di poter valutare il dosaggio terapeutico maggiormente efficace nella risoluzione della patologia.
I pazienti (60) sono stati randomizzati a ricevere isotretinoina a dosaggio standard (gruppo A: 0,5-0,7 mg/kg/die), a basso dosaggio (gruppo B: 0,25-0,4 mg/kg/die) oppure a dosaggio intermittente (gruppo C: 0,5-0,7 mg/kg/die 1 settimana di interruzione ogni 4 settimane di terapia). I pazienti facenti parte del gruppo C hanno proseguito il trattamento per 6 settimane, mentre i soggetti degli altri 2 gruppi per 24 settimane. Lo studio ha valutato il global acne grading system (GAGS), il numero di lesioni infiammatorie e non, il grado di soddisfazione del paziente e gli effetti collaterali.
L’analisi dei dati ottenuti dallo studio ha messo in evidenza come il trattamento con isotretinoina a basso dosaggio e quello standard siano ugualmente efficaci nel trattamento dell’acne moderata, a differenza del regime ad intermittenza che ha dimostrato efficacia minore. Il regime terapeutico a basso dosaggio si è rivelato maggiormente efficace in termini di raggiungimento del grado di soddisfazione del paziente. Una maggiore incidenza degli effetti collaterali è stata riscontrata nel gruppo trattato con regime terapeutico standard. Dopo un anno dal termine del trattamento, sono state valutate il numero di recidive nei 3 gruppi. Il braccio trattato con isotretinoina a regime intermittente ha mostrato un numero maggiore di recidive rispetto agli altri 2 regimi. In conclusione, il regime a basso dosaggio ha evidenziato un buon profilo di tollerabilità e una maggiore efficacia nella risoluzione dell’acne moderata rispetto agli altri regimi presi in considerazione nello studio (Lee et al., 2011).
L’isotretinoina somministrata per via topica (0,05% 2 volte/die per 14 settimane) si è dimostrata più efficace del placebo nella riduzione delle lesioni infiammatorie causate dall’acne (Chalker et al., 1987).
Studi di confronto hanno valutato l’efficacia terapeutica di isotretinoina topica e di adapalene nel trattamento dell’acne moderata. I pazienti sono stati trattati giornalmente con isotretinoina 0,05% oppure adapalene 0,1% per 12 settimane. Al termine dello studio i due farmaci si sono dimostrati ugualmente efficaci nel trattamento dell’acne moderata, anche se adapalene ha mostrato un profilo di tollerabilità cutanea maggiore rispetto ad isotretinoina (maggiore incidenza di problematiche cutanee quali: eritema, prurito e bruciore) (Ioannides et al., 2002).

Altre applicazioni terapeutiche
L’isotretinoina è stata utilizzata nella terapia dell’acne rosacea con rapida eradicazione delle lesioni cutanee e riduzione di eritema, edema, teleangectasia.
In caso di acne rosacea, l’efficacia terapeutica dell’isotretinoina è risultata maggiore rispetto a quella di doxiciclina e del placebo. I pazienti (573) sono stati randomizzati a ricevere isotretinoina (0,1 mg-0,3 mg o 0,5 mg/kg), doxiciclina (100 mg/die) o placebo. Dopo 12 settimane di trattamento, la superiorità terapeutica di isotretinoina rispetto alla doxiciclina è stata evidenziata considerando il miglioramento delle lesioni acneiche (90% vs 84%) e la remissione dell’acne rosacea (24% vs 14%). Il trattamento con isotretinoina (0,3 mg/kg) è stato ben tollerato nei pazienti affetti da acne rosacea e può rappresentare una valida alternativa alla terapia antibiotica (Gollnick et al., 2010).

L’isotretinoina è stata utilizzata come terapia delle follicoliti sostenute da Gram-negativi causate da trattamenti antibiotici nella cura dell’acne. Il trattamento prolungato con tetracicline, in pazienti non rispondenti alla terapia, può causare come effetto collaterale l’insorgenza di infezioni causate da Gram-negativi (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Klebsiella e Proteus mirabilis). L’isotretinoina (0,5-1,0 mg/kg per 4-5 mesi) si è dimostrata efficace nel trattamento delle follicoliti da Gram-negativi (Böni, Nehrhoff, 2003).
Uno studio ha arruolato 13 pazienti affetti da follicolite e sono stati trattati con isotretinoina (0,5 – 1,5 mg/kg) per 14-36 settimane. La valutazione delle lesioni infiammatorie è stata effettuata durante il corso della terapia e dopo 172 settimane dal termine del trattamento. Nella totalità dei pazienti è stato constatato un miglioramento delle lesioni acneiche e una diminuzione della produzione di sebo. In 9 pazienti è stata riscontrata una remissione clinica completa entro i 43 mesi dall’inizio della terapia, mentre nei restanti pazienti una minore incidenza delle recidive (Neubert et al., 1986).

Il farmaco trova impiego nel trattamento di alcune dermatopatie cheratinizzanti: malattia di Darier (miglioramento della sintomatologia nel 70% dei pazienti dopo 4 settimane; nell’85% dopo 4 mesi); ittiosi lamellare (miglioramento della sintomatologia nel 65% dei pazienti dopo 4 settimane di terapia; nel 95% dopo 4 mesi); pitiriasi rubra (miglioramento nel 50% dei pazienti dopo 4 settimane; scomparsa delle lesioni nella quasi totalità dei pazienti dopo 4 mesi) (Ward et al., 1984).

L’isotretinoina possiede efficacia terapeutica nell’indurre remissione delle lesioni psoriasiche, in particolare in caso di psoriasi generalizzata o palmo-plantare. L’isotretinoina ha dimostrato una minore efficacia terapeutica rispetto a tretinoato in monoterapia. La sua efficacia è risultata paragonabile in associazione con raggi UVB a banda stretta (NB-UVB) consentendo di ottenere la remissione della malattia con un numero inferiore di sedute fototerapiche rispetto alla sola NB-UVB (Mortazavi et al., 2011).

L’isotretinoina è stata impiegata anche nel trattamento di alcune neoplasie o stati preneoplastici della cute, data la sua capacità di inibire la crescita di alcuni tumori sperimentali.
Dati preliminari soddisfacenti sono stati ottenuti in caso di linfoma delle cellule T (Lippman, Meyskens, 1989); di leucoplakia (Hong et al., 1986); di leucemia promielocitica e sindrome preleucemica (Cheson, 1990).