Fluvoxamina

Dumirox, Maveral e altri

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Fluvoxamina?

Poiché la fluvoxamina è un potente inibitore degli enzimi citocromiali CYP1A2 e 2C19, può aumentare in modo significativo i livelli plasmatici dei farmaci il cui metabolismo dipende da questi enzimi. In caso di co-somministrazione potrebbe essere rischiesto un aggiustamento del dosaggio di uno o di entrambi i farmaci coinvolti nell’interazione farmacocinetica.

Alcool: la fluvoxamina non è risultata modificare la farmacocinetica dell’alcool ne potenziare la compromissione della funzione cognitiva dovuta all’alcool (van Harten et al., 1992).

Alprazolam: la fluvoxamina può aumentare la concentrazione plasmatica dell’alprazolam e aumentare la sua emivita con effetti clinici (riduzione della performance psicomotoria) evidenti. In volontari sani trattati con fluvoxamina 50-100 mg/die e alprazolam 4 mg/die, la concentrazione plasmatica dell’alprazolam è aumentata del 100% e l’emivita da 20 a 34 ore (Fleishaker, Hulst, 1994). In caso di co-somministrazione, ridurre il dosaggio dell’alprazolam.

Amitriptilina: la fluvoxamina può alterare il metabolismo dell’amitriptilina, ma l’interazione non sembra aumentare il rischio di eventi avversi. La co-somministrazione dei due farmaci, in pazienti affetti da depressione, è stata associata ad un inizio più rapido e intenso della risposta clinica rispetto alla monoterapia (Vezmar et al., 2009).

Aripiprazolo: la fluvoxamina inibisce il metabolismo dell’aripiprazolo mediato dall’enzima citocromiale CYP2D6, ma l’entità dell’effetto è pressochè uguale tra chi evidenzia un’attività enzimatica normale del CYP2D6 (metabolizzatori estesi) o ridotta (metabolizatori intermedi). Nello studio di riferimento, dopo somministrazione di una dose singola di aripiprazolo (3 mg) in volontari sani trattati con fluvoxamina (100 mg/die) per circa una settimana, la riduzione della clearance sistemica dell’aripiprazolo è risultata pari al 39% nei metabolizzatori estesi e al 40% nei metabolizatori intermedi (Azuma et al., 2012).

Atomoxetina: uno studio di interazione in aperto, non randomizzato, suggerisce un modesto effetto della fluvoxamina sulla farmacocinetica dell’atomoxetina (aumento limitato ma statisticamente significativo per il picco plasmatico e l’AUC, area sottesa dalla curva concentrazione-tempo, della atomoxetina e del suo metabolita attivo, 4-idrossiatomoxetina-O-glicuronide) (Todor et al., 2017).

Bromazepam, diazepam: la fluvoxamina può aumentare i livelli plasmatici di bromazepam e diazepam per inibizione farmacometabolica (Sproule et al., 1997).

Buspirone: la fluvoxamina esercita un effetto moderatamente inibitorio sul metabolismo di primo passaggio del buspirone mediato dall’enzima CYP3A4. Nello studio di riferimento, l’interazione farmacocinetica non ha compromesso le prestazioni psicomotorie (rilevanza clinica limitata). Nel trial, il pretrattamento con fluvoxamina (100 mg/die) ha indotto un aumento dell’AUC del buspirone (dose singola di 10 mg) di 2,4 volte e del picco plasmatico di 2 volte, senza modificare l’emivita di eliminazione. Il rapporto tra l’AUC del metabolita attivo del buspirone (1-PP) e l’AUC del buspirone è sceso da 7,4 a 4,4 (Lamberg et al., 1998).

Caffeina: la fluvoxamina può aumentare l’esposizione sistemica della caffeina per inibizione farmacometabolica mediata dall’enzima CYP1A2 (Kanacher et al., 2020). In uno studio di interazione in volontari sani, la co-somministrazione dei due farmaci ha determinato una riduzione della clearance apparente della caffeina e un aumento della sua emivita da 4,9 a 56 ore, senza però influire sugli effetti stimolanti della caffeina (Culm-Merdek et al., 2005). A sua volta, la caffeina può ridurre l’esposizione sistemica della fluvoxamina (concentrazione plasmatica, AUC) probabilmente per induzione dell’enzima CYP1A2 (Fukasawa T. et al., 2006).

Carbamazepina: la fluvoxamina può aumentare l’esposizione sistemica alla carbamazepina per inibizione del suo metabolismo. L’interazione può essere clinicamente significativa (Martinelli et al., 1993; Fritze et al., 1991). In una paziente in terapia cronica con carbamazepina (600 mg/die), l’aggiunta di fluvoxamina (100 mg/die) ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica della carbamazepina da 7,5-8,5 mcg/ml a 19 mcg/ml con comparsa di stanchezza, irritabilità, vertigini e tremore (Martinelli et al., 1993). In un altro studio, in sette pazienti epilettici in terapia cronica con carbamazepina, l’aggiunta di fluvoxamina non ha modificato la concentrazione plasmatica né della carbamazepina né del suo metabolita attivo epossicarbamazepina (Spina et al., 1993a). la co-somministrazione richiede cautela: potrebbe essere necessario ridurre la dose di carbamazepina.

Citalopram: la fluvoxamina (50-100 mg/die) aumenta la concentrazione plasmatica del citalopram (40 mg/die) per inibizione farmacometabolica. L’interazione farmacocinetica interessa entrambi gli enantiomeri del citalopram, ma con un maggior effetto per S-citalopram, farmacologicamente più attivo. L’inibizione enzimatica esercitata dalla fluvoxamina coinvolge principalmente il CYP2C19, secondariamente CYP2D6 e 3A4. Nello studio di riferimento, l’aggiunta della fluvoxamina ha comportato un miglioramento clinico (riduzione del punteggio della scala di valutazione MADRS almeno del 50%) in pazienti con depressione non resposivi al citalopram (risposta positiva in 6 su 7 pazienti trattati) (Bondolfi et al., 1996).

Chinidina: la fluvoxamina (100 mg/die) inibisce il metabolismo ossidativo della chinidina (conversione nei metaboliti 3-idrossi-chinidina e chinidina-N-ossdo) in modo significativo (riduzione della clearance orale apparente della chinidina del 2944%, in assenza di effetti sulla clearance renale) (Damkier et al., 1999).

Clomipramina: la fluvoxamina può aumentare i livelli plasmatici della clomipramina per inibizione farmacometabolica. Un paziente con depressione resistente ai farmaci ha evidenziato miglioramento clinico dopo aggiunta di fluvoxamina (100 mg/die) alla terapia con clomipramina (150-225 mg/die). L’analisi dei livelli plasmatici della clomipramina ha rivelato, dopo aggiunta di fluvoxamina, un aumento della concentrazione plasmatica da 58 ng/ml a 223 ng/ml e una riduzione della concentrazione del metabolita demetilato della clomipramina da 87 ng/ml a 49 ng/ml (Conus et al., 1996).

Clopidogrel: la co-somministrazione con fluvoxamina non è raccomandata perchè l’antidepressivo inibisce l’enzima CYP2C19 che converte il clopidogrel nel metabolita farmacologicamente attivo. L’interazione farmacocinetica può determinare bassi livelli di metabolita attivo con perdita di efficacia da parte del clopidogrel. Uno studio che ha confrontato pazienti che assumevano clopidogrel e SSRI inibitori (fluvoxamina, fluoxetina) o non inibitori del CYP2C19 ha evidenziato un aumento del rischio di eventi ischemici (infarto miocardico, ictus ischemico, procedure di rivascolarizzazione) del 12% (hazard ratio, HR, 1,12), che saliva al 22% nei pazienti con più di 65 anni (HR 1,22), e una riduzione del rischio di sanguinamento maggiore (emorragia gastrointestinale, ictus emorragico) del 24% (HR 0,76) nei pazienti trattati con clopidogrel più SSRI inibitori del CYP2C19 (Bykov et al., 2017).

Clozapina: la fluvoxamina può inibire il metabolismo della clozapina mediato dall’enzima CYP2D6. In uno studio di interazione farmacocinetica, la co-somministrazione di fluvoxamina (100 mg/die) e clozapina (10 mg) ha determinato un aumento dell’AUC della clozapina di circa il 40%, senza modificare il picco plasmatico né il tempo di picco plasmatico, ma comportando una riduzione della clearance totale del 78% e un aumento dell’emivita del 370%. L’interazione tra fluvoxamina e clozapina ha indotto una riduzione significativa del rapporto tra il metabolita N-demetilato della clozapina e la clozapina stessa (Wang et al., 2004). Secondo alcuni ricercatori l’interazione farmacocinetica con la fluvoxamina potrebbe essere sfruttata nei pazienti che non riscono ad ottenere concentrazioni plasmatiche efficaci di clozapina. La fluvoxamina inoltre è risultata ridurre gli eventi avversi metabolici della clozapina, con l’esclusione del rischio di agranulocitosi (Polcwiartek, Nielsen, 2016).

Digossina: la fluvoxamina non modifica la farmacocinetica della digossina. La somministrazione di una dose endovenosa di digossina (1,25 mg) in volontari sani trattati per 17 giorni con fluvoxamina (100 mg/die) non ha comportato variazioni nell’emivita della digossina, nel suo volume di distribuzione, nella clearance totale e nella percentuale di farmaco escreto nelle urine (Ochs et al., 1989). L’assenza di un aumento, statisticamente significativo, della tossicità della digossina in pazienti trattati anche con SSRI, inclusa fluvoxamina, è stata evidenziata in uno studio clinico caso-controllo di popolazione relativo a dati raccolti in Ontario (Canada) tra il 1994 e il 2001 (Juurlink et al., 2005).

Dovitinib: la fluvoxamina è risultata aumentare il picco plasmatico e l’AUC del dovitinib rispettivamente dell’80% e del 188% per inibizione farmacometabolica (de Weger et al., 2018). Il dovitinib è una molecola in sperimentazione nel trattamento dei tumori solidi. L’aumento dell’esposizione sistemica del dovitinib, substrato dell’enzima CYP1A2, può aumentare il rischio di effetti tossici. In caso di co-somministrazione con fluvoxamina potrebbe essere necessario un aggiustamento del dosaggio del dovitinib.

Enoxacina: l’enoxacina può aumentare la concentrazione plasmatica della fluvoxamina per inibizione del metabolismo mediato dall’enzima CYP1A2. L’interazione farmacocinetica ha determinato un’aumento della sonnolenza indotta dalla fluvoxamina in volontari sani. La co-somministrazione richiede cauetela (Kunii et al., 2005).

Escitalopram: la co-somministrazione di fluvoxamina e escitalopram può comportare un aumento della concentrazione plasmatica di escitalopram per inibizione farmacometabolica dell’enzima CYP2C19. L’interazione farmacocinetica non è risultata influenzare i valori dell’intervallo QT o QTc (Yasui-Furukori et al., 2016).

Farmaci con attività serotoninergica (tramadolo, triptani, SSRI, SNRI, iperico): aumentano gli effetti serotoninergici della fluvoxamina (interazione farmacodinamica).

Imipramina: in volontari sani, la fluvoxamina (100 mg/die per 10 giorni) ha inibito la conversione dell’imipramina nel metabolita demetilato, con conseguente aumento dell’emivita plasmatica (da 22,8 a 40,5 ore) e riduzione della clearance orale apparente. La fluvoxamina non ha influenzato l’idrossilazione mediata dal CYP2D6 della desipramina (Spina et al., 1993).

Fexofenadina: in volontari sani la somministrazione di fluvoxamina (50 mg/die per 7 giorni) ha aumentato il picco plasmatico (66%), l’AUC (78%) e l’escrezione renale nelle 24 ore (78%) della fexofenadina. Poiché la fexofenadina è un substrato della P-glicoproteina, è probabile che l’interazione farmacocinetica osservata con fluvoxamina possa dipendere dall’inibizione della P-glicoproteina a livello intestinale e/o epatico (Saruwatari et al., 2012).

Glimepiride: in uno studio di interazione farmacocinetica, in volontari sani, la fluvoxamina (100 mg/die) è risultata aumentare la concentrazione plasmatica della glimepiride (0,5 mg) del 143% e l’emivita plasmatica da 2 a 2,3 ore. Dal monitoraggio della glicemia nelle 12 ore successive alla co-somministrazione dei due farmaci l’interazione farmacocinetica non è risultata influenzare l’azione ipoglicemizzante della glimepiride (Niemi et al., 2001).

Lidocaina:la lidocaina è metabolizzata dagli enzimi CYP3A4 e 1A2. La fluvoxamina, potente inibitore del CYP1A2 è risultata ridurre in modo significativo il metabolismo presistemico della lidocaina somministrata per via orale, aumentandone il rischio di tossicità dopo ingestione. Nello studo di riferimento, la co-somministrazione lidocaina-fluvoxamina ha determinato un aumento significativo del picco plasmatico (220%) e dell’AUC (305%) della lidocaina somministrata per via orale (via di somministrazione non utilizzata per l’elevato effetto di primo passaggio epatico che rende inefficace il farmaco). Aumenti di poco superiori sono stati osservati in caso di co-somministrazione con fluvoxamina e eritromicina, potente inibitore del CYP3A4 (lidocaina: picco plasmatico +250%; AUC: +360%). Inoltre, mentre con la fluvoxamina, l’emivita della lidocaina non ha subito variazioni, con fluvoxamina e eritromicina è passata da 2,4 ore (controllo) a 3,8 ore. La fluvoxamina sia da sola che con eritromicina ha ridotto il picco plasmatico del principale metabolita epatico della lidocaina (MEGX) rispettivamente del 50% e del 30%. (Isohanni et al., 2006). In un altro studio sono stati indagati gli effetti dell’interazione tra gli stessi farmaci, ma in caso di somministrazione endvenosa della lidocaina. La fluvoxamina è risultata ridurre la clearance della lidocaina del 41% e aumentare la sua emivita da 2,6 ore (placebo) a 3,5 ore (in analogia con quanto riscontrato nello studio precedente). Con fluvoxamina e eritromicina, la clearance della lidocaina è risultata dimezzata (53%) rispetto al gruppo placebo, e ridotta di un ulteriore 23% rispetto al gruppo trattato olo con fluvoxamina. Analogamente l’emivita, pari a 4,3 ore con fluvoxamina e eritromicina. Anche in caso di somministrazione per via endovenosa, la fluvoxamina è risultata ridurre l’eliminazione della lidocaina con un potenziale aumento della sua tossicità (Oikkola et al., 2005).

Litio: aumenta l’azione serotoninergica della fluvoxamina con un effetto additivo antidepressivo, senza modificare la farmacocinetica della fluvoxamina (Miljkovic et al., 1997).

MAO-inibitori: gli inibitori delle monoaminossidasi (MAO) non devono essere somministrati contemporaneamente a fluvoxamina per il rischio di gravi effetti avversi (sindrome serotoninergica). Inoltre, è necessario lasciar trascorrere almeno una settimana tra la fine della terapia con fluvoxamina e l’inizio di quella con MAO-inibitori e almeno due settimane tra la fine della terapia con MAO-inibitori irreversibili e l’inizio di una con fluvoxamina. La terapia con fluvoxamina può iniziare il giorno dopo la fine di un trattamento con MAO-inibitori se questi rientrano nel gruppo dei MAO-inibitori reversibili (moclobemide, linezolid).

Melatonina: in vitro, la fluvoxamina ha dimostrato di poter inibire il metabolismo della melatonina - conversione in 6-idrossi-melatonina e N-acetil-serotonina - mediato dall’enzima CYP1A2 e in minima parte dall’enzima CYP2C19 (Hartter et al., 2001). In volontari sani, la fluvoxamina (50 mg) è risultata aumentare l’esposizione sistemica alla melatonina, probabilmente riducendo la sua eliminazione (von Bahr et al., 2000; Hartter et al., 2000).

Metadone: la tossicità del metadone (depressione respiratoria) può aumentare in caso di co-somministrazione con fluvoxamina (Alderman, Frith, 1999). In caso di associazione ridurre la dose di metadone.

Mexiletina: la fluvoxamina può aumentare l’esposizione sistemica della mexiletina (AUC e picco plasmatico) per inibizione farmacometabolica. La mexiletina infatti è substrato degli enzimi citocromiali CYP2D6 e 1A2 verso cui la fuvoxamina si comporta da inibitore (Kusumoto et al., 2001).

Mirtazapina: in associazione a fluvoxamina può aumentare il rischio di sindrome serotoninergica (la mirtazapina è un antidepressivo appartenente alla classe dei NaSSA, antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici) (Demers, Malone, 2001).

Nebivololo: la fluvoxamina può aumentare il picco plasmatico e l’esposizione sistemica (AUC) del nebivololo e del suo metabolita attivo, senza influenzare altri parametri quali il tempo di picco plasmatico e l’emivita di eliminazione. L’interazione farmacocinetica non sembra avere rilevanza clinica poiché la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca non sono cambiate con l’aggiunta della fluvoxamina al nebivololo (Gheldiu et al., 2017).

Olanzapina: in pazienti fumatori, la co-somministrazione di fluvoxamina e olanzapina, substrato dell’enzima CYP1A2, ha comportato un aumento dell’esposizione sistemica dell’olanzapina per inibizione farmacometabolica. Dopo pretrattamento con fluvoxamina (50-100 mg/die), i parametri farmacocinetici dell’olanzapina AUC, picco plasmatico e emivita sono aumentati, rispettivamente, del 30-55%, 12-64% e 25-32%; il volume di distribuzione e la clearance apparente sono diminuiti, rispettivamente del 4-26% e del 26-30%. L’aumento dell’AUC è risultato dose-dipendente (Chiu et al., 2004). La co-somministrazione richiede cautela.

Omeprazolo: la fluvoxamina può aumentare l’esposizione sistemica dell’omeprazolo per inibizione farmacometabolica dell’enzima CYP2C19. L’enzima CYP2C19 presenta diverse varianti genetiche (polimorfismo genetico) che corrispondono a differenti gradi di attività enzimatica. In uno studio che ha utilizzato modelli farmacocinetici basati sulla fisiologia (Physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) modeling) la somministrazione di fluvoxamina due volte al giorno ha determinato un aumento di 5,3 volte dell’AUC dell’omeprazolo nei metabolizzatori estesi (attività enzimatica di CYP2C19 normale) e del 21% nei metabolizzatori lenti (attività enzimatica di CYP2C19 molto ridotta) (Kanacher et al., 2020).

Propranololo: la fluvoxamina può aumentare i livelli plasmatici del propranololo per inibizione farmacometabolica dell’enzima CYP1A2. In caso di co-somministrazione potrebbe essere opportuno agiustare il dosaggio del propranololo.

Rabeprazolo, lansoprazolo: la fluvoxamina può aumentare l’esposizione sistemica del rabeprazolo e del lansoprazolo per inibizione farmacometabolica mediata dall’enzima CYP2C19. Gli effetti farmacocinetici della fluvoxamina sono risultati evidenti nei “metabolizzatori estesi” omozigoti o eterozigoti che corrispondono, rispettivamente, ad un’attività enzimatica normale o lievemente ridotta, ma non nel caso dei “metabolizzatori lenti”, corrispondente ad un’attività enzimatica assente o quasi assente. Nel caso dei metabolizzatori estesi omozigoti, i valori di AUC del rabeprazolo e del suo metabolita tioetere sono aumentati di 2,8 volte e di 5,1 volte; nel caso dei metabolizzatori estesi eterozigoti, i valori sono aumentati di 1,7 volte e di 2,6 volte (Uno et al., 2006). Considerando il lansoprazolo, la fluvoxamina ha determinato un aumento dell’AUC di questo secondo farmaco di 3,8 volte e di 2,5 volte, rispettivamente nei metabolizzatori estesi omozigoti e eterozigoti; non sono state osservate differenze nel valore dell’AUC nei metabolizzatori lenti (Yasui-Furukori et al., 2004).

Ramosetron: la fluvoxamina può aumentare l’esposizione sistemica del ramosetron, antagonista serotoninergico del recettore 5-HT3, per inibizione farmacometabolica. Nello studio di riferimento, la co-somministrazione di una dose di ramosetron (10 mg) in volontari sani trattati con fluvoxamina (100 mg/die) per circa 12 giorni ha determinato un aumento del picco plasmatico e dell’AUC del ramosetron, rispettivamente, di 1,42 volte e 2,78 volte (Kadokura et al., 2008).

Roflumilast: la co-somministrazione con fluvoxamina influenza la farmacocinetica di roflumilast e del suo metabolita attivo N-ossido, probabilmente per inibizione duplice degli enzimi CYP1A2 e 2C19. In volontari sani trattati con dosi ripetute di fluvoxamina (50 mg/die per 8 giorni), la somministrazione di una dose di roflumilast (500 mcg) ha comportato un aumento dell’esposizione sistemica del roflumilast e del suo metabolita N-ossido rispettivamente di 2,6 e 1,5 volte, e una riduzione della clearance plasmatica del roflumilast di 2,6 volte. L’interazione farmacocinetica ha determinato un aumento moderato (59%) degli effetti terapeutici del roflumilast (inibizione della fosfodiaesterasi 4) (von Richter et al., 2007).

Ropivacaina: la fluvoxamina può aumentare l’esposizione sistemica alla ropivacaina per inibizione farmacometabolica mediata dall’enzima CYP1A2. In uno studio di interazione, la co-somministrazione di fluvoxamina (100 mg/die) e di ropivacaina (0,6 mg/kg per endovena in 30 minuti) ha comportato un aumento dell’AUC della ropivacaina di 3,7 volte, ha triplicato l’emivita di eliminazione da 2,3 a 7,4 ore e ridotto la clearance del 77%. L’associazione della fluvoxamina con l’eritromicina, forte inibitore del CYP3A4, è risultata aumentare ulteriormente la concentrazione plasmatica della ropivacaina e ridurre la sua eliminazione (Jokinen et al., 2000).

Rosiglitazone: poiché la fluvoxamina è risultata indurre un aumento moderato dell’AUC e dell’emivita del rosiglitazone, è possibile che la fluvoxamina eserciti un debole effetto inibitorio sull’enzima CYP2C8, principale mediatore del metabolismo del rosiglitazone (farmaco non più disponibile in Italia).

Teofillina: la fluvoxamina può aumentare l’esposizione sistemica della teofillina per inibizione farmacometabolica dell’enzima CYP1A2 (Britz et al., 2019).

Tizanidina: la fluvoxamina può aumentare l’esposizione sistemica della tizanidina per inibizione farmacometabolica dell’enzima CYP1A2 (Kanacher et al., 2020). L’interazione farmacocinetica può potenziare (intensità e durata) gli effetti farmacologici della tizanidina, in particolare sulla pressione sistolica (Granfors et al., 2004).

Warfarin: nei pazienti in terapia con warfarin, substrato dell’enzima CYP2C19, trattati con fluvoxamina, inibitore del CYP2C19, si raccomanda di monitorare il tempo di protrombina. Nei pazienti anziani, a causa anche dell’aumento del tempo di eliminazione della fluvoxamina in questo gruppo di pazienti, gli effetti dell’antidepressivo sull’indice INR possono permanere anche fino a 2 settimane dopo la sua sospensione (Limke et al., 2002; Yap, Low, 1999).

Zolmitriptan: la fluvoxamina potrebbe aumentare i livelli plasmatici di zolmitriptan per inibizione farmacometabolica mediata da CYP1A2 (Yu et al., 2003).

Zolpidem: in uno studio di interazione in volontari sani, la fluvoxamina è risultata aumentare l’esposizione sistemica dello zolpidem di circa il 150%. L’interazione farmacocinetica potrebbe essere clinicamente significativa (Vlase et al., 2012).