Fluconazolo

Diflucan, Elazor, Flukimex e altri

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Fluconazolo?

Le interazioni farmacologiche del fluconazolo sono dovute soprattutto all’inibizione o all’induzione degli enzimi del citocromo P450, responsabili del metabolismo della maggior parte dei farmaci.

In particolare il fluconazolo ha evidenziato un’elevata attività di inibizione verso l’enzima citocromiale CYP2C9, un’attività di inibizione significativa ma meno intensa verso CYP3A4.

Rispetto al ketoconazolo e all’itroconazolo, antimicotici appartenenti alla stessa classe del fluconazolo, la potenza del fluconazolo come inibitore del CYP3A4 è inferiore e quindi risulta minore il rischio di interazione farmacologica con i farmaci metabolizzati da questo isoenzima (circa la metà dei farmaci disponibili è metabolizzata dal CYP3A4) (Venkatakrishnan et al., 2000). Negli studi clinici, interazioni farmacologiche per inibizione del CYP3A4, con rilevanza clinica, attribuibili al fluconazolo, sono state in genere osservate in caso di somministrazione di fluconazolo a dosi uguali o superiori a 200 mg.

In uno studio retrospettivo focalizzato sull’analisi del rischio di interazione farmacologica dovuto a ketoconazolo, itraconazolo e fluconazolo, il 92,3% dei pazienti ricoverati è stato esposto ad un rischio potenziale di interazione farmacologica tra fluconazolo e altri farmaci, di cui i principali sono stati prednisone (25,3%), midazolam (175%, warfarin (14,7%), metilprednisolone (14,1), ciclosporina (10,7%) e nifedipina (10,1%). Nonostante l’elevato rischio potenziale di interazione farmacologica, la rilevanza clinica di questi interazioni è risultata comunque contenuta (Yu et al., 2005).

In vitro il fluconazolo è risultato un potente inibitore anche verso il CYP2C19, mentre verso il CYP1A2, 2D6 e 2E1, il fluconazolo ha evidenziato un effetto di inibizione dell’attività enzimatica molto più blando (Venkatakrishnan et al., 2000).

Alfentanil: la somministrazione di fluconazolo per os o per endovena (dose singola di 400 mg) è risultata ridurre in modo significativo la clearance dell’alfentanil (20 mcg/kg) (55%), determinando un incremento pari al doppio dell’emivita plasmatica. L’interazione farmacocinetica ha comportato un aumento clinicamente significativo degli effetti indotti dall’alfentanil tra cui la depressione respiratoria (+10-15%) (Palkama et al., 1998). L’associazione farmacologica richiede cautela.

Alofantrina: il fluconazolo può ridurre il metabolismo dell’alofantrina e il tasso di conversione nel metabolita attivo per inibizione farmacometabolica del CYP3A4. In volontari sani, la somministrazione di fluconazolo (50 mg) in associazione ad alofantrina (500 mg) ha determinato un aumento del 25% (p<0,05) e del 50% dell’emivita di eliminazione rispettivamente dell’antimalarico e del suo metabolita attivo, N-desbutilalofantrina; una riduzione del picco di concentrazione e dell’AUC della N-desbutilalofantrina e una diminuzione del rapporto N-desbutilalofantrina/alofantrina compreso fra il 35 e il 41% (p<0,05) (Babalola et al., 2009). L’associazione fra fluconazolo e alofantrina non è raccomandata per il rischio effetti tossici cardiaci (prolungamento dell’intervallo QT) dovuti a forme di accumulo di alofantrina.

Amfotericina B: in vitro il fluconazolo è risultato ridurre in modo dose-dipendente l’attività antifungina dell’amfotericina B per interazione farmacodinamica (Santos et al., 2012). Il fluconazolo infatti inibisce la sintesi dell’ergosterolo, uno dei principali costituenti della parete fungina, mentre l’amfotericina B esplica la sua azione terapeutica legandosi all’ergosterolo. L’azione del fluconazolo quindi potrebbe compromettere l’attività dell’amfotericina B riducendo la disponibilità del suo substrato (l’ergosterolo) (Ernst et al., 1998). Alcuni studi clinici non hanno comunque evidenziato interazione farmacologica significativa quando l’amfotericina B è stata somministrata in associazione agli antimicotici azolici (Kratzer et al., 2006). Nell’uomo la somministrazione in associazione di fluconazolo e amfotericina B è riservata a situazioni particolarmente gravi e poco frequenti; è più facile una somministrazione in successione dei due farmaci nel trattamento di una micosi. Se la somministrazione di amfotericina B subito dopo fluconazolo risultasse inefficace, valutare il ruolo di una possibile interazione farmacologica tra i due farmaci.

Amitriptilina, nortriptilina: la co-somministrazione dell’amitriptilina o della nortriptilina, metabolita attivo dell’amitriptilina, con fluconazolo può dare luogo ad una interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Il fluconazolo infatti può determinare un aumento dei livelli plasmatici dei due antidepressivi triciclici fino a comparsa di tossicità: confusione, allucinazioni visive, delirio, sincope (Duggal, 2003; Robinson et al., 2000; Newberry et al., 1997).
L’interazione farmacologica fra amitriptilina/nortriptilina e fluconazolo è causata dall’azione di inibizione farmacometabolica del fluconazolo. L’amitriptilina subisce demetilazione per azione dell’isoenzima citocromiale CYP2C9 con trasformazione in nortriptilina che, a sua volta, per azione dell’isoenzima CYP2D6 viene idrossilata. Il fluconazolo è un potente inibitore del CYP2C9 e del 3A4; un inibitore più debole del CYP2D6.

Astemizolo: il fluconazolo può ridurre la clearance dell’astemizolo con conseguente aumento dei livelli ematici di quest’ultimo e conseguente rischio di tossicità cardiaca (aritmie ventricolari quali torsione di punta). La co-somministrazione di fluconazolo e astemizolo è controindicata.

Azitromicina: la co-somministrazione di fluconazolo e azitromicina non ha evidenziato interazione farmacologica (Amsden et al., 2000).

Calcio-antagonisti (amlodipina, felodipina, isradipina, nifedipina): il fluconazolo può aumentarne l’esposizione sistemica per inibizione farmacometabolica (CYP3A4). Monitorare l’eventuale comparsa di effetti collaterali.

Carbamazepina: induce il metabolismo del fluconazolo riducendone l’efficacia terapeutica con conseguente mancata guarigione dell’infezione o favorendone la ricaduta (Tucker et al., 1992). Il fluconazolo a sua volta può inibire il metabolismo della carbamazepina fino a comparsa di tossicità (stupor). L’interazione farmacocinetica si basa sulla capacità del fluconazolo di inibire il citocromo CYP3A4, responsabile del metabolismo della carbamazepina (Nair, Morris, 1999).

Celecoxib, parecoxib: il fluconazolo ne aumenta l’esposizione sistemica (picco plasmatico e AUC) per inibizione farmacometabolica del CYP2C9. L’interazione farmacocinetica può essere clinicamente rilevante. La co-somministrazione di fluconazolo e celecoxib può indurre un aumento dei livelli plasmatici del coxib pari a 2 volte, rendendo necessario un aggiustamento del dosaggio del celecoxib (scheda prodotto Diflucan, 2009).

Ciclofosfamide: la somministrazione dei farmaci antimicotici azolici itraconazolo e fluconazolo, in pazienti trattati con ciclofosfamide, è stata associata ad aumenti della bilirubina e della creatinina sierica. Tali effetti sono risultati più significativi con itraconazolo rispetto a fluconazolo (Marr et al., 2004). In un altro studio clinico che ha valutato gli effetti del fluconazolo in pazienti trattati con ciclofosfamide, la somministrazione dell’antimicotico ha determinato una riduzione della tossicità correlata alla ciclofosfamide. Il fluconazolo è risultato ridurre la conversione della ciclofosfamide nel metabolita attivo 4-idrossi-ciclofosfamide per inibizione farmacometabolica dell’isoenzima CYP2C9. In vivo la 4-idrossi-ciclofosfamide è presente come tale o sottoforma di aldofosfamide (le due molecole sono in equilibrio fra di loro). La aldofosfamide evolve spontaneamente a mostarda fosforamidica con attività citotossica. L’interazione farmacocinetica fluconazolo-ciclofosfamide ha comportato una riduzione della tossicità epatica e renale della ciclofosfamide dovuta ai suoi metaboliti attivi (la conversione dell’aldofosfamide a mostarda fosforamidica rilascia acroleina in grado di provocare cistite emorragica) (Upton et al., 2007).

Ciclosporina, tacrolimus: il fluconazolo ne aumenta la concentrazione plasmatica (l’interazione fluconazolo-ciclosporina è dose dipendente) (Canafax et al., 1991). In una paziente trattata con tacrolimus e fluconazolo sono comparsi segni riconducibili all’anomalia di Pelger-Huët (anomala formazione di lobi nel nucleo dei neutrofili) (Gondo et al., 2000). Il rischio di interazione fluconazolo-ciclosporina risulta maggiore quando il fluconazolo (200 mg/die) è somministrato per bocca rispetto a quando viene somministrato per infusione endovena (Mihara et al., 2008). Analogamente è stato osservato per il tacrolimus. La somministrazione di fluconazolo, nei pazienti in terapia con ciclosporina o tacrolimus, richiede il monitoraggio dei livelli plasmatici degli inibitori della calcineurina. Tale monitoraggio va intensificato quando si passa dalla somministrazione endovena alla somministrazione orale del fluconazolo (Mihara et al., 2008). In caso di somministrazione orale degli immunosoppressori con fluconazolo, la dose dei primi deve essere opportunamente ridotta in base ai valori di concentrazione plasmatica.

Cisapride: il fluconazolo incrementa la concentrazione plasmatica della cisapride per inibizione farmacometabolica dell’enzima citocromiale responsabile del metabolismo del procinetico, il CYP3A4. L’aumento dei livelli plasmatici di cisapride può provocare la comparsa di effetti tossici a livello del cuore. La cisapride è stata infatti associata a gravi aritmie ventricolari, inclusa la torsione di punta (Michalets, Williams, 2000). La co-somministrazione del fluconazolo con la cisapride è controindicata.

Contraccettivi orali: negli studi clinici la somministrazione di fluconazolo (300 mg/die) in associazione a contraccettivi orali (etinilestradiolo/noretindrone) non ha provocato una riduzione dell’azione contraccettiva o un aumento della tossicità dei contraccettivi. Il fluconazolo ha indotto un aumento dell’esposizione sistemica sia dell’etinilestradiolo (24%) sia del noretindrone (13%) non associata a effetti clinici evidenti (rilevanza clinica dell’interazione trascurabile) (Hilbert et al., 2001).

Eprosartan: il fluconazolo non modifica il profilo farmacocinetico di eprosartan (Blum et al., 1999).

Eritromicina: la co-somministrazione di eritromicina e fluconazolo potrebbe comportare un aumento del rischio di cardiotossicità (prolungamento dell’intervallo QT con comparsa di gravi aritmie ventricolari, quali torsione di punta). L’associazione dei due farmaci è controindicata.

Etravirina: non sono è stata osservata interazione farmacologica fra etravirina e fluconazolo (Kakuda et al., 2011).

Everolimus: il fluconazolo può inibire il metabolismo dell’everolimus (inibizione farmacometabolica del CYP3A4) provocandone una sovraesposizione fino a comparsa di tossicità (Pea et al., 2008). L’associazione farmacologica può richiedere la riduzione del dosaggio dell’everolimus.

Fenitoina: il fluconazolo incrementa i livelli ematici di fenitoina fino a comparsa di tossicità che in genere si manifesta entro 2-7 giorni dalla somministrazione dei due farmaci (Cadle et al., 1994). L’interazione tra fluconazolo è fenitoina si basa sulla somiglianza fra il sistema citocromiale fungino verso cui è diretta l’azione terapeutica del fluconazolo, demetilazione del lanosterolo a ergosterolo, e quello epatico, responsabile del metabolismo della fenitoina e di altri farmaci (fenobarbitale, warfarin, antipirina e ciclosporina). La selettività d’azione del fluconazolo verso il citocromo fungino tende ad attenuarsi all’aumentare della dose: a dosi superiori a 200 mg/die il fluconazolo interagisce con il warfarin e a dosi di 400 mg/die con la fenitoina (Mitchell, Holland, 1989). Nell’uomo la co-somministrazione dei due farmaci richiede cautela e il monitoraggio della concentrazione plasmatica della fenitoina (Cadle et al., 1994).
La fenitoina a sua volta induce il metabolismo del fluconazolo riducendone l’efficacia terapeutica con conseguente mancata eradicazione dell’infezione o provocando una ricaduta (Tucker et al., 1992).

Fentanil: il fluconazolo riduce il metabolismo epatico del fentanil per inibizione farmacometabolica dell’isoenzima citocromiale CYP3A4 con conseguente aumento dei livelli plasmatici dell’analgesico fino a comparsa di tossicità. In letteratura è riportato un caso di intossicazione da fentanil con morte del paziente per depressione respiratoria dopo pochi giorni dall’inizio di una terapia antimicotica con fluconazolo (Hallberg P et al., 2006). In uno studio successivo di interazione farmacologica condotto su volontari sani, il fluconazolo è risultato ridurre la clearance plasmatica media del fentanil del 16% (p<0,05) (Saari et al., 2008). L’associazione fluconazolo-fentanil richiede cautela in particolare nei pazienti in terapia a lungo termine con fentanil per il rischio di depressione respiratoria.

Florochinoloni: sono risultati antagonizzare gli effetti inibitori sulla crescita di C. albicans del fluconazolo (Stergiopoulou et al., 2009).

Flurbiprofene, ibuprofene: il fluconazolo ha determinato l’aumento del picco plasmatico e dell’AUC quando associato a flurbiprofene (rispettivamente 23% e 81%) o ibuprofene (rispettivamente 116% e 183% per l’enantiomero S) per inibizione farmacometabolica del CYP2C9 responsabile del metabolismo dei due farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) (Greenblatt et al., 2006; Hynninen et al., 2006). É probabile che un effetto simile si possa avere anche con altri FANS metabolizzati dal CYP2C9 quali il naprossene, il diclofenac, il meloxicam e il lornoxicam. La somministrazione del fluconazolo a pazienti in terapia con FANS richiede attenzione e il monitoraggio di segni o sintomi riconducibili ad un aumento della tossicità associata ai FANS. In associazione a ibuprofene potrebbe essere necessario ridurne il dosaggio soprattutto se la dose iniziale del FANS è già elevata.

Idroclorotiazide: può ridurre la clearance del fluconazolo determinandone l’aumento dei livelli plasmatici. Non sembra comunque che l’interazione farmacocinetica richieda un aggiustamento della dose del fluconazolo.

Irbesartan: il fluconazolo aumenta il picco di concentrazione plasmatica (+19%) di irbesartan e la sua esposizione sistemica (AUC: +63%) per inibizione farmacometabolica degli enzimi citocromiali CYP2C9 e 3A4, responsabili del metabolismo del sartano (Marino, Vachharajani, 2001). L’interazione farmacologica non risulta avere rilevanza clinica.

Losartan: il fluconazolo altera il profilo farmacocinetico del metabolita attivo del losartan (acido carbossilico del losartan, E-3174) per inibizione farmacometabolica del CYP2C9 e, in misura minore, del CYP3A4. In volontari sani il fluconazolo (400 mg il giorno 1 e 200 mg i giorni 2-4) ha ridotto in modo significativo il picco di concentrazione e l’AUC del metabolita del losartan (50 mg di losartan in somministrazione singola il giorno 4), rispettivamente del 30% e del 47% e aumentato l’emivita del 167%. Sul losartan gli effetti del fluconazolo sono risultati minori: lieve incremento dell’AUC del losartan (23-41%) e assenza di variazioni dell’emivita. Da un punto di vista clinico comunque il fluconazolo non ha modificato gli effetti del losartan su pressione arteriosa e frequenza cardiaca nello studio di interazione farmacologica in volontari sani (Kaukonen et al., 1998). Nei pazienti ipertesi la co-somministrazione di losartan e fluconazolo richiede il monitoraggio dei valori pressori.

Metadone: il fluconazolo può inibire il metabolismo del metadone determinando un aumento dell’esposizione sistemica al narcotico. In uno studio di interazione fra i due farmaci, in volontari sani, la somministrazione di fluconazolo (200 mg/die per os) ha determinato un incremento dell’AUC, del valore massimo e minimo della concentrazione plasmatica del metadone rispettivamente del 35%, del 27% e del 48% e una riduzione della clearance orale del 24% (Cobb et al., 1998). Sebbene lo studio di interazione non abbia riportato conseguenze a livello clinico in seguito all’associazione di fluconazolo e metadone (assenza di segni di una possibile overdose del metadone), la somministrazione di fluconazolo endovena per una infezione da candida in un paziente in terapia con metadone per dolore oncologico è stata associata a depressione respiratoria (Tarumi et al., 2002). L’associazione fluconazolo-metadone richiede cautela per il rischio di tossicità del metadone. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose del metadone.

Midazolam: il fluconazolo indipendentemente dalla via di somministrazione è risultato inibire il metabolismo del midazolam somministrato per bocca aumentando in modo significativo l’esposizione sistemica della benzodiazepina (aumento dell’AUC di 2-3 volte), la sua concentrazione plasmatica (aumento del picco plasmatico di 2-2,5 volte) e la sua emivita (2,5 volte) in volontari sani (Ahonen et al., 1997). L’interazione farmacologica è risultata evidente anche quando il midazolam è somministrato per infusione endovena per indurre sedazione in pazienti ricoverati nelle Unità di cura intensiva (Ahonen et al., 1999). L’azione del fluconazolo sul midazolam è risultata maggiore quando l’antimicotico è stato somministrato per via orale rispetto alla via parenterale. La co-somministrazione dei due farmaci richiede il monitoraggio di eventuali sintomi di tossicità attribuibili al midazolam e l’aggiustamento conseguente della dose della benzodiazepina.

Pimozide: il fluconazolo può inibire il metabolismo di pimozide con conseguente aumento dei livelli plasmatici. La co-somministrazione dei due farmaci può aumentare il rischio di prolungamento dell’intervallo QT con tossicità cardiaca potenzialmente grave (torsione di punta). La co-somministrazione è controindicata.

Prednisone: il fluconazolo può indurre un aumento dei livelli plasmatici di prednisone per inibizione farmacometabolica. In un paziente sottoposto a trapianto di fegato in terapia con prednisone, la sospensione del fluconazolo dopo tre mesi di cura ha provocato un’insufficienza adrenocorticale acuta. E’ probabile che l’interruzione del fluconazolo abbia comportato una ripresa del metabolismo epatico del prednisone con conseguente drastica “caduta“ dei livelli plasmatici del corticosteroide (Tiao et al., 1999). Monitorare segni o sintomi riconducibili a insufficienza adrenocorticale dopo sospensione del fluconazolo nei pazienti trattati a lungo termine con l’antimicotico e il prednisone.

Rifabutina: la somministrazione di fluconazolo in pazienti con AIDS in terapia con rifabutina ha determinato un incremento dell’esposizione sistemica della rifabutina del 76% per inibizione farmacometabolica. La co-somministrazione di fluconazolo e rifabutina richiede cautela per il rischio di tossicità da parte della rifabutina (Trapnell et al., 1996; Jordan et al., 2000).

Rifampicina: riduce la concentrazione plasmatica ed il tempo di emivita del fluconazolo per induzione farmacometabolica (Apseloff et al., 1991). Negli studi clinici, la co-somministrazione dei due farmaci ha comportato una riduzione dell’esposizione sistemica del fluconazolo (AUC) del 23-52% e un aumento della clearance totale dell’antimicotico fino al 93% (Nicolau et al., 1995). L’associazione del fluconazolo e della rifampicina richiede cautela e il monitoraggio dei livelli ematici del fluconazolo. Se necessario la dose di fluconazolo può essere aumentata per ottenere concentrazioni plasmatiche terapeutiche.

Ritonavir, saquinavir: la co-somministrazione di fluconazolo (400 mg/die il primo giorno quindi 200 mg/die dal secondo al quinto giorno) e ritonavir (200 mg ogni 6 ore per 4 giorni) ha determinato un incremento statisticamente significativo (p<0,02) del picco plasmatico e dell’AUC_0-24 ore dell’antivirale che però non ha determinato effetti clinicamente significativi (Cato et al., 1997; Koks et al., 2001). Analogamente è stato osservato per il saquinavir: la somministrazione di fluconazolo (400 mg/die il giorno 1, quindi 200 mg/die dal giorno 2 al giorno 8) in pazienti con HIV trattati con saquinavir (1200 mg tre volte/die) ha determinato l’aumento dell’AUC (50%) e del picco plasmatico (55%) del farmaco antivirale senza comunque segni di tossicità (Koks et al., 2001).

Sildenafil: è stata ipotizzata l’eventualità di una interazione farmacocinetica fra fluconazolo e sildenafil per l’azione inibente sugli isoenzimi citocromiali CYP2C9 e CYP3A4, responsabili del metabolismo del sildenafil (Cheitlin et al., 1999).

Sirolimus: il fluconazolo può aumentare i livelli plasmatici del sirolimus per inibizione farmacometabolica (CYP3A4 e glicoproteina-P). Poichè il sirolimus subisce un esteso effetto di primo passaggio ad opera del sistema CYP3A4/glicoproteina-P, l’inibizione di tale sistema per effetto del fluconazolo può aumentare in modo significativo i livelli plasmatici dell’immunosoppressore (fino a 7 volte) (Sadaba et al., 2004; Cervelli, 2002). In caso di associazione farmacologica valutare la concentrazione plasmatica del sirolimus e un eventuale aggiustamento del dosaggio prima e dopo la somministrazione del fluconazolo.

Statine (atorvastatina, fluvastatina, simvastatina): il fluconazolo è stato associato a comparsa di rabdomiolisi quando somministrato in associazione ad atorvastatina, fluvastatina e simvastatina (Kahri et al., 2005; Kantola et al., 2000; Shaukat et al., 2003; Hazin et al., 2008). L’interazione farmacologica è dovuta all’inibizione farmacometabolica del fluconazolo sul CYP3A4, responsabile del metabolismo dell’atorvastatina e della simvastatina e sul CYP2C9, responsabile del metabolismo della fluvastatina. L’associazione fra fluconazolo e rosuvastatina ha determinato un lieve incremento del picco plasmatico e dell’AUC della statina considerato non clinicamente significativo (Cooper et al., 2002). L’associazione farmacologica fra fluconazolo e simvastatina, atorvastatina e fluvastatina richiede cautela. In caso di comparsa di sintomi riconducibili a miopatia e/o rabdomiolisi (incremento della creatin-fosfochinasi, dolorabilità muscolare diffusa e mialgia) le statine devono essere sospese.

Sulfoniluree (clorpropamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride, tolbutamide): il fluconazolo può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di questi farmaci per inibizione farmacometabolica dell’enzima citocromiale CYP2C9. Questo enzima è responsabile delle principali reazioni di metabolizzazione delle sulfoniluree prese in considerazione. Negli studi clinici di interazione tra fluconazolo e tolbutamide l’interazione farmacologica non è risultata avere rilevanza clinica (Lazar, 1990). Negli studi clinici in cui pazienti ricoverati con diabete di tipo 2, in terapia con glibenclamide, glipizide e glimepiride, sono stati trattati con farmaci potenti inibitori del CYP2C9, tra cui il fluconazolo (gli altri due farmaci inibitori erano il trimetoprim e il metronidazolo), la glicemia a digiuno è risulta spesso scendere al di sotto del valore minimo dell’intervallo di riferimento indicando un aumento dell’effetto ipoglicemizzante dei farmaci antidiabetici (Tirkkonen et al., 2010). La co-somministrazione di fluconazolo con ipoglicemizzanti orali metabolizzati dal CYP2C9 (clorpropamide, glibenclamide, glipizide, glimepiride, tolbutamide) richiede cautela ed eventualmente una riduzione della dose di ipoglicemizzante per ridurre il rischio di ipoglicemia.

Teofillina: la somministrazione di teofillina (240 mg) a pazienti in terapia con fluconazolo (200 mg/die) per 3 giorni ha determinato una lieve riduzione nella clearance metabolica della teofillina (16%) senza però modificarne la clearance renale. L’interazione farmacocinetica tra fluconazolo e teofillina suggerisce un’effetto inibitorio del fluconazolo sull’enzima citocromiale responsabile del metabolismo della teofillina (CYP1A) che nello studio considerato non ha avuto una significativa rilevanza clinica (Konish et al., 1994). Nei pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o a rischio di effetti avversi alla teofillina la co-somministrazione con fluconazolo potrebbe aumentare il rischio di tossicità.

Terfenadina: il fluconazolo inibisce il metabolismo della terfenedina provocandone l’aumento dei livelli plasmatici fino a comparsa di tossicità cardiaca. La terfenadina infatti può indurre prolungamento dell’intervallo QT con rischio di gravi aritmie ventricolari. Il fluconazolo alla dose di 200 mg/die è risultato inibire il metabolismo della terfenadina (aumento del tempo di picco plasmatico del metabolita da 2,3 a 4 ore e incremento dell’AUC del metabolita del 34%) senza determinare un accumulo di terfenadina tal quale. La somministrazione di fluconazolo secondo dosaggi che non superano i 200 mg/die non sembra quindi comportare segni clinici importanti attribuibili all’interazione farmacocinetica con la terfenadina (Honig et al., 1993). La somministrazione di fluconazolo a dosi comprese fra 400 e 800 mg/die è stata invece associata ad un incremento significativo della concentrazione plasmatica della terfenadina. Il fluconazolo a dosi di 400 mg/die è controindicato in associazione a terfenadina; a dosaggio inferiore, dato il rischio potenziale di interazione farmacologica, la co-somministrazione dei due farmaci richiede cautela.

Triazolam: il fluconazolo aumenta l’esposizione sistemica del triazolam per inibizione farmacometabolica. L’interazione farmacocinetica può avere rilevanza clinica. In uno studio clinico di interazione farmacologica, la somministrazione di una dose singola di triazolam (0,25 mg) a volontari sani trattati per 4 giorni con fluconazolo 100 mg/die ha comportato l’aumento del valore di AUC (circa 2 volte), l’aumento del picco di concentrazione e dell’emivita (circa 2 volte) del triazolam. L’interazione farmacocinetica è stata associata a sintomi clinici come sedazione, ridotta performance nel test DSST (Test della sostituzione numerica con simboli) e barcollamento del corpo (Varhe et al., 1996). L’associazione farmacologica di fluconazolo e triazolam richiede cautela ed eventualmente la riduzione del dosaggio della benzodiazepina: l’entità dell’interazione è dose-dipendente e gli effetti clinici, dovuti all’incremento dei livelli plasmatici del triazolam, si manifestano soprattutto quando il fluconazolo è somministrato a dosi uguali o maggiori di 100 mg/die (Varhe et al., 1996a).

Vincristina: la somministrazione di fluconazolo a pazienti in terapia oncologica con vincristina potrebbe determinare un aumento della tossicità della vincristina per inibizione farmacometabolica dell’isoenzima citocromiale CYP3A4, responsabile del metabolismo dell’antitumorale (Teusink et al., 2012). Dai dati relativi a pazienti con ALL (Leucemia linfoblastica acuta) è emerso che la somministrazione di antimicotici azolici, incluso il fluconazolo, in associazione a vincristina ha determinato una revisione del dosaggio dell’antitumorale in 6 pazienti su 10 (58,6% vs 23,8% rispettivamente trattati con o senza azoli) con una riduzione media della dose di quasi il 50% (Harnicar et al., 2009).

Vitamina A: il fluconazolo è risultato inibire in modo dose-dipendente il metabolismo citocromiale (CYP2C8, 2C9, 3A4) dell’acido trans-retinoico (forma acida della vitamina A). Nei pazienti con leucemia promielocitica acuta, l’inibizione metabolica è risultata pari al 60-90% (Schwartz et al., 1995). In letteratura sono riportati due casi di in cui la co-somministrazione dell’acido trans-retinoico con il fluconazolo ha determinato comparsa di tossicità (pseudotumor cerebri) da acido trans-retinoico (Holmes et al., 2012; Vanier et al., 2003).

Voriconazolo: la co-somministrazione orale di voriconazolo e fluconazolo ha determinato un aumento del picco plasmatico e dell’AUC del voriconazolo rispettivamente del 57% e del 178% nei pazienti con attività metabolica del CYP2C19 normale. Nei metabolizzatori lenti del CYP2C19, non sono stati osservati effetti del fluconazolo sul metabolismo del voriconazolo. Inoltre nello stesso studio è stato evidenziato come gli effetti del fluconazolo sul metabolismo del voriconazolo si protraggano fino a più di 24 ore dall’ultima dose di fluconazolo. Sulla base di questi dati la co-somministrazione dei due farmaci non è raccomandata. In caso di somministrazione in sequenza, fluconazolo prima del voriconazolo, monitorare eventuali sintomi di tossicità del voriconazolo (Damle et al., 2011).

Warfarin: il fluconazolo ne può potenziare l’effetto terapeutico con conseguente aumento del tempo di protrombina e del rischio emorragico (Crussell-Porter, 1993; Mootha et al., 2002; Allison et al., 2002; Schelleman et al., 2008). L’interazione tra i due farmaci è dovuta all’inibizione farmacometabolica esercita dal fluconazolo sugli enzimi citocromiali responsabili del metabolismo del warfarin (CYP2C9, 3A4) (Black et al., 1996). La co-somministrazione dei due farmaci è stata associata a diversi episodi di sanguinamento: ematomi, epistassi, emorragie oculari, emorragie gastrointestinali. L’interazione ha rilevanza clinica e richiede cautela nella co-somministrazione del fluconazolo con il warfarin (Allison et al., 2002; Schelleman et al., 2008; Thi et al., 2009; Lane et al., 2012).

Zidovudina: il fluconazolo risulta interferire con la farmacocinetica della zidovudina, ma non viceversa (Sanai et al., 1994; Brockmeyer et al., 1997). In pazienti con HIV la co-somministrazione dei due farmaci (fluconazolo 400 mg/die e zidovudina 600 mg/die per 7 giorni) ha comportato la riduzione della clearance orale apparente della zidovudina (43%) e l’aumento dell’AUC (74%), del picco plasmatico (84%) e dell’emivita (128%) (Sahai et al., 1994). In un altro studio benché il fluconazolo (400 mg/die) abbia aumentato in modo significativo l’emivita della zidovudina, l’interazione farmacocinetica non ha provocato comparsa di tossicità da parte della zidovudina (Brockmeyer et al., 1997). La co-somministrazione di fluconazolo e zidovudina comporta un aumento dell’esposizione sistemica dell’antivirale che potrebbe essere accompagnato da un aumento degli effetti tossici. L’associazione richiede cautela.