Eritromicina

Lauromicina, Zynerit e altri

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Eritromicina?

L’eritromicina può interagire con numerosi farmaci con esiti clinicamente significativi. Il meccanismo principale dell’interazione farmacologica è rappresentato dall’inibizione e complessazione degli enzimi ossidativi citocromiali, in particolare CYP3A e CYP1A (all’iniziale induzione enzimatica da parte dell’eritromicina segue l’inibizione enzimatica per formazione di complessi enzima-metabolita). Meccanismi secondari comprendono la competizione per il legame con le proteine plasmatiche e, in misura minore, la competizione per il legame con la glicoproteina acida alfa1.

Alcaloidi dell’ergot: la somministrazione contemporanea di eritromicina con ergotamina o diidroergotamina può potenziare la tossicità degli alcaloidi dell’ergot e provocare fenomeni ischemici (necrosi vascolare delle estremità). L’eritromicina aumenta i livelli ematici dell’ergotamina e della diidroergotamina per inibizione farmacometabolica del CYP3A4 e/o glicoproteina P (Francis et al., 1984). L’associazione farmacologica non è raccomandata.

Alfentanil: l’eritromicina ne incrementa l’emivita e ne riduce la clearance per inibizione farmacometabolica (Bartkowski et al., 1989).

Alprazolam: l’eritromicina ne aumenta l’esposizione sistemica (AUC) di circa il 60%. Poichè l’alprazolam possiede un ampio range terapeutico, non è necessario modificarne il dosaggio quando somministrato insieme all’antibiotico (Yasui et al., 1996).

Astemizolo, cisapride, terfenadina, pimozide: in associazione a eritromicina si può verificare prolungamento dell’intervallo QT con conseguente comparsa di aritmie ventricolari anche gravi come la torsione di punta (Martindale, 1999). L’associazione farmacologica non è raccomandata.

Atorvastatina: l’eritromicina è risultata aumentarne il picco plasmatico e il valore di AUC, rispettivamente del 37,7% e del 32,5%. Sebbene l’interzione farmacologica non abbia evidenziato effetti tossici muscolari, il rischio di miopatia e rabdomiolisi non può essere escluso. In caso di associazione, monitorare segni o sintomi riconducibili a tossicità muscolare (Siedlik et al., 1999).

Bromocriptina: l’eritromicina (estolato) ne incrementa la biodisponibilità orale, ne riduce la clearance (del 70,6%) e ne aumenta il picco plasmatico (di circa 4 volte) per inibizione farmacometabolica (Nelson et al., 1990). L’associazione farmacologica può comportare nausea e vomito. Monitorare il paziente e se necessario aggiustare la dose di bromocriptina.

Buspirone: l’eritromicina somministrata alla dose terapeutica è risultata aumentare di 5-6 volte l’esposizione sistemica al buspirone probabilmente per inibizione farmacometabolica. L’interazione farmacologica ha comportato la comparsa di capogiri, sonnolenza e sensazione di formicolio alle estremità (Kivisto et al., 1997). L’associazione farmacologica non è raccomandata. Nel caso fosse necessario somministrare i due farmaci insieme, dimezzare la dose di buspirone.

Calcio-antagonisti (amlodipina, diltiazem, felodipina, nifedipina, verapamil): in associazione a eritromicina potrebbe verificarsi ipotensione o shock per inibizione del metabolismo del calcio-antagonista (inibizione farmacometabolica del CYP3A4). Nel caso fosse necessario somministrare un macrolide in pazienti in terapia con calcio-antagonisti, preferire azitromicina che possiede minori effetti di inibizione del CYP3A4 (Wright et al., 2011).

Carbamazepina: l’eritromicina può aumentare la tossicità della carbamazepina e provocare l’insorgenza di nausea, vomito, vertigini, sonnolenza, alterazione della conduzione cardiaca (Wong et al., 1993). L’interazione farmacologica è stata osservata in pazienti pediatrici e pazienti adulti (Stafstrom et al., 1995; Wroblewski et al., 1986). E’ probabile che l’eritromicina inibisca la conversione della carbamazepina nel suo epossido, carbamazepina-10,11-epossido, con conseguente aumento dei livelli ematici dell’antiepilettico. La gravità dell’interazione farmacologica sembra dipendere dalla dose di eritromicina somministrata. Evitare l’associazione farmacologica. Se fosse necessario somministrare eritromicina in pazienti in terapia con carbamazepina, si raccomanda di ridurre la dose di carbamazepina del 25% e di verificare l’eventuale comparsa di effetti tossici, in particolare nelle prime 24 ore dell’associazione (gli effetti dell’eritromicina sul metabolismo della carbamazepina sono rapidi).

Cerivastatina: la somministrazione di cerivastatina (300 mcg) in volontari sani trattati con eritromicina (500 mg tre volte/die per 4 giorni) è stata associata ad aumento del picco plasmatico (13%) e dell’AUC (21%) della statina (Muck et al., 1998). L’associazione farmacologica richiede il monitoraggio di eventuali segni o sintomi di tossicità muscolare (miopatia).

Chinidina: l’eritromicina ne inibisce il metabolismo epatico (Spinler
et al., 1995).

Ciclosporina: l’eritromicina può aumentare la tossicità renale della ciclosporina per inibizione farmacometabolica e conseguente aumento dell’esposisizione sistemica dell’immunosoppressore (Godin et al., 1986). L’eritromicina è risultata ridurre anche il tempo di picco plasmatico e la clearance della ciclosporina. La somministrazione di eritromicina a pazienti in terapia con ciclosporina può aumentarne fino a 5 volte la concentrazione plasmatica nell’arco di 2-14 giorni. Sembra che l’interazione fra i due farmaci dipenda da un effetto dell’eritromicina sull’assorbimento intestinale della ciclosporina: l’antibiotico favorirebbe l’assorbimento della ciclosporina o velocizzando lo svuotamento gastrico o inibendo il sistema citocromiale intestinale (Gupta et al., 1989). In caso di co-somministrazione, la concentrazione plasmatica di ciclosporina deve essere monitorata 2 o 3 volte alla settimana nella fase iniziale dell’associazione farmacologica.

Cimetidina: la contemporanea somministrazione con eritromicina può incrementare la concentrazione plasmatica di quest’ultima ed è stata associata a sordità (Mogford et al., 1994).

Cloramfenicolo, lincosamidi: l’eritromicina compete per il sito di legame ribosomiale con le lincosamidi (clindamicina, lincomicina) e con il cloramfenicolo e questo potrebbe portare a variazioni dell’efficacia terapeutica degli antibiotici coinvolti.

Clozapina: l’eritromicina può aumentarne i livelli ematici per inibizione farmacometabolica. In letteratura è riportato un caso di un paziente schizofrenico che in seguito al trattamento con entrambi i farmaci ha manifestato un peggioramento dello stato mentale associato a incontinenza della vescica e del retto (Cohen et al., 1996). Il metabolismo della clozapina presenta elevata variabilità interindividuale, pertanto risulta difficile prevedere la rilevanza clinica delle interazioni della clozapina con altri farmaci. La co-somministrazione di clozapina e eritromicina richiede un attento monitoraggio di eventuali segni o sintomi di tossicità.

Colchicina: l’eritromicina ne incrementa la tossicità. La somministrazione di colchicina e eritromicina, dopo 14 giorni di trattamento in un paziente con insufficienza epatica e renale, ha messo in pericolo la sopravvivenza del paziente stesso (Caracao et al., 1992).

Contraccettivi orali: l’eritromicina ne riduce il metabolismo intraluminale per riduzione della flora batterica intestinale.

Digossina: l’eritromicina può aumentare la digossinemia, probabilmente per alterazione della flora batterica intestinale e dell’assorbimento del glicoside (Lindebaum et al., 1981; Friedman, 1982). La co-somministrazione di eritromicina e digossina è stata associata a nausea, vomito e alterazione del ritmo cardiaco.
La digossina subisce ricircolo enteroepatico e in circa il 10% dei pazienti il ricircolo del glucoside avviene per mezzo di un batterio della flora intestinale, Eubacterium lentum. L’eliminazione del batterio per azione del macrolide comporta in questi pazienti un aumento della biodisponibilità e dei livelli ematici del glucoside.

Disopiramide: l’eritromicina ne incrementa la concentrazione plasmatica e conseguentemente il rischio di tachicardia ventricolare (Ragosta et al., 1989).

Felodipina: l’eritromicina aumenta in modo significativo (>100%) picco plasmatico e AUC della felodipina per inibizione del sistema enzimatico citocromiale (CYP3A4) intestinale ed epatico. In caso di associazione farmacologica monitorare eventuale segni e sintomi di tossicità (ipotensione, tachicardia, edema, vampate di calore). Cautela anche in caso di co-somministrazione con altri calcio-antagonisti con profilo metabolico simile a felodipina (metabolizzazione epatica e/o intestinale ad opera del CYP3A4) perchè potrebbe verificarsi analoga interazione farmacologica con eritromicina.

Fenitoina: l’eritromicina interferisce con il metabolismo della fenitoina provocando aumento o diminuzione della sua efficacia terapeutica (Bachman et al., 1984).

Fexofenadina: l’eritromicina ne aumenta picco plasmatico (82%) e AUC (109%) probabilmente per inibizione del sistema di trasporto (glicoproteina-P) con cui la fexofenadina viene assorbita a livello intestinale (Kataoka et al., 2011). L’aumento dei livelli ematici di fexofenadina non ha determinato, nello studio clinico di interazione, variazioni a carico dei parametri elettrocardiografici QT, QTc e PR. In caso di associazione farmacologica non è richiesto un aggiustamento del dosaggio di fexofenadina.

Guaranà: in associazione a eritromicina si può manifestare una sindrome di intossicazione da caffeina per inibizione dell’enzima citocromiale CYP1A2. La sindrome è caratterizzata da ansia, irritabilità, nausea, vomito, tachicardia.

Lovastatina: in associazione a eritromicina sembra aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi sia in pazienti con insufficienza renale sia in pazienti con funzionalità renale nella norma (Ayanian et al., 1988; Spach et al., 1991). I sintomi di miopatia sono comparsi circa 2 settimane dopo l’inizio della terapia con eritromicina, in corrispondenza di valori di concentrazione di lovastatina 3-8 volte i livelli ematici normali. E’ probabile che l’eritromicina inibisca il metabolismo della lovastatina, mediato dal CYP3A4. La somministrazione di eritromicina non è raccomandata in pazienti in terapia con lovastatina.

Metilprednisolone: l’eritromicina ne può aumentare efficacia e tossicità per ridotta escrezione (riduzione della clearance pari al 50%) (LaForce et al., 1983). L’interazione farmacologica non è stata osservata con prednisone.

Midazolam, triazolam: l’eritromicina ne incrementa la concentrazione plasmatica e l’emivita, ne riduce la clearance per inibizione farmacometabolica. Ne consegue un aumento di intensità e di durata degli effetti sedativi indotti dalle benzodiazepine (Phillips et al., 1986; Hiller et al., 1990). Se possibile l’associazione farmacologica deve essere evitata; in caso contrario, la dose della benzodiazepina dovrebbe essere ridotta del 50% e dovrebbe essere istituito un monitoraggio attento per eventuali segni o sintomi di tossicità.

Penicilline: l’eritromicina potrebbe interferire con l’azione battericida delle penicilline, in quanto possiede attività batteriostatica.

Repaglinide: in letteratura sono riportate segnalazioni di interazione farmacocinetica fra claritromicina e repaglinide (inibizione del metabolismo epatico della repaglinide mediato dal CYP3A4, con conseguente aumento del rischio di ipoglicemia). Poichè anche l’eritromicina è un inibitore del CYP3A4, il rischio di interazione fra eritromicina e repaglinide non può essere escluso.

Sildenafil: l’eritromicina potrebbe aumentare i livelli ematici del sildenafil per inibizione farmacometabolica del CYP3A4 (il sildenafil è metabolizato dagli enzimi epatici citocromiali CYP2C9 e 3A4). In uno studio di interazione farmacocinetica condotto in volontari sani, la somministrazione di eritromicina (1 g/die per 5 giorni) ha determinato un aumento del picco plasmatico e dell’AUC del sildenafil rispettivamente di 2,6 e 2,8 volte per inibizione del CYP3A4 (inibizione del metabolismo di primo passaggio epatico). In caso di associazione di eritromicina e sildenafil, si raccomanda di somministrare il sildenafil con una dose iniziale ridotta (25 mg) (Muirhead et al., 2002).

Simvastatina: l’eritromicina aumenta picco plasmatico (3,4 volte) e esposizione sistemica (AUC) (3,9 volte) della simvastatina per inibizione farmacometabolica del CYP3A4 (Kantola et al., 1998). L’aumentata esposizione sistemica può indurre eventi avversi che normalmente non si associano all’uso della statina. La simvastatina non comporta un aumento del rischio di cataratta (OR=0,9), che invece si manifesta quando la statina è associata a 2 o più cicli di eritromicina (OR=2,2) (Schlienger et al., 2001). La somministrazione di eritromicina a pazienti in terapia con simvastatina con dosi > 20 mg/die richiede una riduzione della dose di simvastatina del 50-80%.

Tacrolimus: l’eritromicina ne inibisce il metabolismo epatico (CYP3A) con conseguente aumento della nefrotossicità (Jensen et al., 1994). Gli effetti dell’eritromicina sui livelli ematici del tacrolimus si manifestano nell’arco di 1-3 giorni; in questo lasso di tempo la concentrazione plasmatica del tacrolimus aumenta anche di 5-10 volte. In caso di associazione farmacologica monitorare i livelli plasmatici di tacrolimus e i parametri di funzionalità renale quali azotemia e creatininemia.

Teofillina: l’eritromicina può aumentare la teofillinemia (20-25%) con conseguente rischio di fibrillazione ventricolare per probabile inibizione del CYP1A2 (Andrews, 1998; Ludden, 1985; Iliopoulou et al., 1982). A sua volta la teofillina può aumentare la concentrazione plasmatica di eritromicina. ll rischio di interazione fra eritromicina e teofillina sembrerebbe maggiore in caso di valori di teofillinemia basale elevati (> 12 mg/L) e/o terapia antibiotica di durata superiore ai 7 giorni. Poichè, però, la sensibilità agli effetti farmacologici della teofillina presenta elevata variabilità interindividuale, il rischio di tossicità cardiovascolare non può essere esclusa nei pazienti con concentrazioni basali basse di teofillina. L’interazione eritromicina-teofillina non sembra verificarsi dopo somministrazione di teofillina endovena (Hildebrandt et al., 1984).

Valproato: l’eritromicina può aumentare le concentrazioni di valproato fino a comparsa di tossicità (Redington et al., 1992).

Verapamil: la somministrazione di eritromicina in un paziente in terapia con verapamil è stata associata ad un aumento di tossicità cardiovascolare (blocco atrioventricolare, blocco di branca sinistra, prolungamento dell’intervallo QT) (Goldschmidt et al., 2001). Entrambi i farmaci sono substrati e inibitori del CYP3A4 e inibitori della glicoproteina-P. In letteratura inoltre sono riportate segnalazioni di interazione farmacologica fra verapamil e claritromicina.

Vinblastina: la somministrazione di eritromicina in associazione a ciclosporina e vinblastina in un paziente oncologico è stata associata a comparsa di neutropenia grave e miopatia. Il grado di severità degli effetti avversi osservati in genere accompagna regimi terapeutici di vinblastina caratterizzati da dosaggi più alti (Tobe et al., 1995).

Warfarin: l’eritromicina (1-4 g/die) può aumentare la risposta ipoprotrombinemica del warfarin aumentando il rischio di emorragie (Schwartz et al., 1983). L’eritromicina aumenta i livelli ematici del warfarin per riduzione della sua clearance (14%). L’interazione farmacologica fra eritromicina e warfarin può essere influenzata dalla presenza di alcuni fattori predisponenti quali età, velocità della clearance del warfarin e terapie concomitanti. I pazienti anziani ad esempio risultano più esposti ad una eventuale interazione warfarin-eritromicina perchè presentano già di base una clearance del warfarin inferiore rispetto ai pazienti giovani adulti (Sheperd et al., 1977).

Zopiclone: l’eritromicina ne può aumentare l’assorbimento e prolungare la sua eliminazione (Aranko et al., 1994).

Test diagnostici per la determinazione di catecolamine urinarie, 17-idrossicorticosteroidi, 17-chetosteroidi, folati: l’eritromicina ne può alterare i risultati.

Incompatibilità: le soluzioni di eritromicina sono incompatibili con soluzioni contenenti: antibiotici (tetracicline; ampicillina; colistina; cefalotina, cefaloridina, cefazolina; gentamicina, amikacina), vitamine (vitamina C, vitamine del gruppo B); eparina, fenitoina, metaraminolo. La stabilità degli esteri dell’eritromicina dipende in parte dal pH della soluzione, quindi tutte quelle sostanze, farmaceutiche o non farmaceutiche, che provocano un abbassamento del pH al di sotto di 5,5 o al di sopra di 10, risultano incompatibili con il macrolide.