Doxazosin
Cardura, Doxazosina e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Doxazosin?
Dopo somministrazione orale il doxazosin è rapidamente assorbito nel tratto gastrointestinale. La biodisponibilità orale è pari al 65%, indicando un effetto di primo passaggio epatico.
Il cibo influenza in maniera significativa l’assorbimento del doxazosin in formulazione standard (il picco plasmatico e l’AUC, area sotto la curva concentrazione-tempo, variano rispettivamente del 18% e del 12%). Con la formulazione a rilascio modificato, il picco plasmatico e l’AUC aumentano rispettivamente del 32% e del 18%: in questo caso il produttore del farmaco raccomanda l’assunzione con la colazione (Food and Drug Administration – FDA, 2017)
Tempo di picco plasmatico: 2-3 ore (formulazione standard); 8-9 ore (formulazione a rilascio modificato).
Legame con le proteine plasmatiche: 98-99%.
Volume di distribuzione (Vd): 1 L/kg.
Allo stato stazionario (steady state) il doxazosin tende ad accumularsi.
E’ metabolizzato nel fegato attraverso reazioni di O-demetilazione (gruppo chinazolinico) e di idrossilazione (gruppo benzodiossano). Tali reazioni portano alla formazione di 6-O-demetildoxazosin (16% della dose somministrata), 7-O-demetildoxazosin (7%), 7’-idrossi-doxazosin (7%) e 6’-idrossi-doxazosin (5%). Gli enzimi citocromiali coinvolti nelle reazioni di metabolizzazione risultano essere il CYP3A4 (principale), il CYP2D6 e 2C9 (secondari). Comunque, in uno studio clinico in aperto, la co-somministrazione di cimetidina (inibitore del CYP3A4) e doxazosin non ha determinato una aumento significativo dell’esposizione sistemica del doxazosin.
Clearance: 123-139 ml/min (dopo somministrazione di una dose singola endovena di 1 mg).
Emivita: 22 ore.
L’eliminazione del doxazosin dal sangue segue un andamento bifasico con un’emivita terminale di circa 22 ore (da cui la somministrazione una sola volta al giorno). E’ probabile che il secondo picco di concentrazione sia da attribuire al ricircolo enteroepatico (Food and Drug Administration – FDA, 2016).
Il doaxazosin è eliminato principalmente con le feci: il 63% della dose dopo somministrazione orale; il 65% della dose dopo somministrazione per endovena. Il 5% della frazione di farmaco eliminata con le feci è escreta in forma immodificata.
Una quota minima di farmaco (9%, di cui lo 0,6-1,2% in forma immodificata) è escreta con le urine sia in caso di terapia orale che parenterale.
Nei pazienti anziani e nei pazienti con insufficienza renale non sono stati osservati variazioni dei parametri farmacocinetici del doxazosin rispetto ai pazienti più giovani e con funzionalità renale normale.
In pazienti con insufficienza epatica (studio clinico condotto su 12 pazienti), è stato osservato un aumento dell’esposizione sistemica al farmaco (aumento dell’AUC, area sotto la curva concentrazione-tempo: 43%; riduzione della clearance: 40%) (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2016).
