Diltiazem

Dilzene, Tildiem e altri

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Diltiazem?

Acido glicirrizico: in vitro, sembra provocare uno spiazzamento del diltiazem dalle proteine plasmatiche (albumina e glicoproteina alfa 1-acida) (Lee et al., 2004).

Alcol: con l’alcol si verifica un aumento dell’effetto ipotensivo dei calcio-antagonisti.

Aldesleuchina: aumenta l’effetto ipotensivo dei calcio-antagonisti.

Alprostadil: aumenta l’effetto ipotensivo dei calcio-antagonisti.

Amiodarone: in vivo, la co-somministrazione di amiodarone e diltiazem ha determinato un aumento clinicamente significativo dell’AUC del diltiazem, associato ad una marcata riduzione della sua clearance corporea e del volume di distribuzione allo steady state. La somministrazione dei due farmaci nell’uomo presenta un rischio elevato per ipotensione, blocco atrio-ventricolare e depressione del nodo del seno (Ben David, Bialer, 1989).

Analgesici: in un modello animale, il diltiazem ha potenziato selettivamente l’analgesia indotta da morfina ed eroina senza modificare gli effetti di questi oppioidi sulla respirazione (Kishioka et al., 2000).

Anestetici: aumenta l’effetto ipotensivo dei calcio-antagonisti con anestetici generali o isoflurano; alfentanile inibisce il metabolismo di diltiazem.

Ansiolitici e ipnotici: aumento dell’effetto ipotensivo; diltiazem inibisce il metabolismo di midazolam e di triazolam (aumento della concentrazione plasmatica con sedazione più marcata); aumenta la concentrazione plasmatica di buspirone (Lamberg et al., 1998).

Antiaritmici: il diltiazem può aumentare gli effetti collaterali provocati dalla somministrazione di antiaritmici (effetto additivo).
In 16 volontari sani, il diltiazem ha aumentato la biodisponibilità della moricizina; la moricizina ha provocato effetti opposti sulla farmacocinetica del diltiazem (Shum et al., 1996).

Antidepressivi: con diltiazem si ha un aumento della concentrazione plasmatica dell’imipramina, della nortriptilina (Krähenbühl et al., 1996), e probabilmente, anche degli altri triciclici.

Antiossidanti: in modelli animali, l’epigallocatechina gallato (Li et al., 2008), l’esperidina (Cho et al., 2009), il resveratrolo (Hong et al., 2008), la naringina (Choi, Han, 2005), la morina (Choi, Han, 2005a) e la quercetina (Choi, Li, 2005) hanno aumentato significativamente la biodisponibilità orale del diltiazem, inibendo il suo metabolismo (CYP3A4) o il suo efflusso mediato dalla glicoproteina P.

Antipertensivi: il diltiazem ne può potenziare l’effetto ipotensivo, in particolare quando somministrato con alfa-antagonisti. Monitorare la pressione arteriosa.

Antipsicotici: l’associazione di diltiazem con antipsicotici porta ad un aumento dell’effetto ipotensivo.

Atazanavir: aumenta la concentrazione plasmatica di diltiazem (ridurre la dose di diltiazem).

Barbiturici: possono ridurre gli effetti dei calcio-antagonisti.

Beta-bloccanti: il diltiazem può causare un aumento dell’inibizione della conduzione dell’impulso elettrico indotta dai beta-bloccanti con conseguente bradicardia e scompensi nella conduzione seno-atriale e atrio-ventricolare (sinergismo d’azione).
L’uso concomitante di timololo per via topica (in gocce oftalmiche) e diltiazem per via orale non ha prodotto effetti addittivi sul cuore (Yatsuka et al., 1998).

Calcio: può antagonizzare alcuni effetti collaterali dei calcio antagonisti (ipotensione).

Carbamazepina: il diltiazem aumenta i livelli ematici di carbamazepina libera. L’associazione farmacologica potrebbe richiedere un aggiustamento del dosaggio della carbamazepina.

Chinidina: il diltiazem diminuisce significativamente la clearance della chinidina e ne aumenta l’emivita; la chinidina, invece, influenza la farmacocinetica del diltiazem (Laganière et al., 1996).

Ciclosporina: il diltiazem può innalzarne la concentrazione plasmatica (25-100%) aumentando il rischio di nefrotossicità.
L’interazione farmacologica potrebbe essere causata o da inibizione farmacometabolica o da variazioni del volume di distribuzione indotte dal diltiazem. Si raccomanda un monitoraggio settimanale e in caso di necessità ridurre il dosaggio di ciclosporina a 60 mg/die (Jones et al., 1997). In caso di associazione monitorare la funzionalità renale e la concentrazione plasmatica di ciclosporina e se necessario aggiustane il dosaggio.

Cilostazolo: diltiazem aumenta la concentrazione plasmatica di cilostazolo.

Cimetidina, ranitidina: aumentano i livelli ematici di diltiazem. In vivo, la cimetidina è risultata inibire la conversione del diltiazem a deacetildiltiazem, principale metabolita del calcio antagonista, determinando un aumento significativo del picco plasmatico e dell’AUC del diltiazem stesso (Choi, Burm, 2004). In caso di associazione farmacologica, valutare l’eventualità di un aggiustamento della dose di diltiazem.

Cisapride: in una paziente in terapia con cisapride e diltiazem è stato riscontrato un prolungamento dell’intervallo QT, probabilmente a causa dell’inibizione del metabolismo CYP3A4-mediato della cisapride da parte del diltiazem (Thomas et al., 1998).

Colestipolo: la co-somministrazione di colestipolo e diltiazem può determinare una significativa riduzione dell’assorbimento di diltiazem sia dalle forme a rilascio immediato che da quelle a rilascio controllato. La somministrazione distanziata dei due farmaci non ha evitato questa interazione (Turner et al., 2002).

Corticosteroidi: antagonizzano l’effetto ipotensivo dei calcio-antagonisti. In volontari sani, la concomitante somministrazione di diltiazem e metilprednisolone ha portato ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti farmacologici del corticosteroide per via orale (Varis et al., 2000).

Dantrolene: in associazione con diltiazem si può manifestare fibrillazione ventricolare fatale.

Diuretici: con diltiazem e diuretici si verifica un aumento dell’effetto ipotensivo; diltiazem aumenta la concentrazione plasmatica di eplerenone (ridurre la dose di eplerenone).

Dutasteride: diltiazem aumenta la concentrazione plasmatica di dutasteride.

Encainide: il diltiazem ne può aumentare l’AUC e l’emivita.

Eritromicina: quando è assunta assieme ad altri farmaci che ne aumentano la concentrazione plasmatica per inibizione del CYP450, come il diltiazem, può aumentare il rischio di morte improvvisa cardiaca di 5 volte (Ray et al., 2004).

Estrogeni: aumentano l’effetto ipotensivo dei calcio-antagonisti.

FANS: l’effetto ipotensivo dei calcio-antagonisti viene antagonizzato dai farmaci antinfiammatori non steroidei.

Fenazone (antipirina): il diltiazem ne riduce la clearance e ne prolunga l’emivita plasmatica.

Fenitoina: il diltiazem determina un aumento della concentrazione plasmatica di fenitoina; la fenitoina riduce l’effetto del diltiazem.

Fexofenadina: in 8 volontari sani, un pre-trattamento con diltiazem (100 mg 2 volte/die) non ha alterato la farmacocinetica della fexofenadina, substrato della glicoproteina P. Si deduce quindi che è improbabile che il diltiazem, alle dosi terapeutiche, possa influenzare in vivo l’attività di tale trasportatore (Shimizu et al., 2006).

Ginkgo biloba: in un modello animale, l’estratto delle foglie di ginkgo biloba ha aumentato la biodisponibilità del diltiazem inibendo il suo metabolismo (Ohnishi et al., 2003).

Glicosidi cardioattivi: il diltiazem aumenta la concentrazione plasmatica di digossina che si traduce in un effetto sinergico dei due farmaci sull’attività elettrica del cuore (bradicardia, disturbi della conduzione seno-atriale e atrio-ventricolare). La somministrazione di 240 mg/die di diltiazem ha determinato in volontari sani, trattati con 0,375 mg/die di digossina un aumento della concentrazione plasmatica del glucoside di circa il 20% (Gallet et al., 1986). L’associazione farmacologica richiede attento monitoraggio della frequanza cardiaca.

Ivabradina: il diltiazem aumenta la concentrazione plasmatica di ivabradina per inibizione dell’enzima citocromiale CYP3A4. Entrambi i farmaci inoltre riducono la frequenza cardiaca (possibile effetto di sommazione). L’associazione è controindicata.

Litio: in associazione a diltiazem è stata riportata psicosi acuta. E’ probabile che la neurotossicità sia dovuta ad un effetto sinergico dei due farmaci sui sistemi di trasporto del calcio a livello della cellula nervosa (il litio presenta proprietà di calcio-antagonista) (Binder et al., 1991).

Meflochina: possibile aumento del rischio di bradicardia con alcuni calcio-antagonisti e meflochina.

Nifedipina: quando diltiazem è somministrato con nifedipina può aumentare la concentrazione plasmatica di entrambi i farmaci.

Nitroderivati: quando diltiazem e nitroderivati vengono somministrati in associazione si può avere sommazione degli effetti vasodilatatori (lipotimie).

Primidone: gli effetti di diltiazem vengono probabilmente ridotti da primidone.

Rifampicina, fenobarbital: riducono la biodisponibilità del diltiazem perinduzione farmacometabolica.

Rimonabant: aumento dei livelli ematici di rimonabant se co-somministrato con diltiazem.

Sirolimus, tacrolimus: diltiazem aumenta la concentrazione plasmatica di sirolimus e tacrolimus. In volontari sani, la co-somministrazione di una dose singola di sirolimus (10 mg) e di diltiazem (120 mg) ha determinato un aumento dell’esposizione sistemica (AUC) al sirolimus del 60% e del suo picco di concentrazione del 43% a fronte di una riduzione dell’emivita da 79 a 67 ore. La clearance orale apparente e il volume di distribuzione dell’immunosoppressore sono diminuiti rispettivamente del 38% e del 45%. Il sirolimus non ha modificato picco plasmatico e valori di AUC nè dl diltiazem nè dei suoi metaboliti principali, desacetildiltiazem e demetildiltiazem (Bottiger et al., 2001).

Statine: possibile aumento del rischio di miopatia quando diltiazem è somministrato con atorvastatina e simvastatina.
Nei ratti, la somministrazione di atorvastatina (Hong et al., 2007) o di fluvastatina (Choi et al., 2006) aumenta significativamente l’esposizione al diltiazem, probabilmente per inibizione del suo metabolismo.

Succo di pompelmo: in 10 volontari sani, la somministrazione di diltiazem (120 mg) con succo di pompelmo (250 ml), ha causato un lieve ma significativo aumento nell’esposizione sistemica al diltiazem. E’ probabile che l’interazione farmacocinetica sia mediata dall’inibizione del metabolismo citocromiale intestinale del diltiazem e/o del sistema di trasporto della glicoproteina-P da parte del succo di pompelmo (Christensen et al., 2002).
Il succo d’uva e quello di arancia influenzano invece nè la farmacocinetica nè la farmacodinamica del diltiazem (Ahmed et al., 2008).

Teofillina: il diltiazem aumenta i livelli ematici di teofillina libera.

Tolbutamide: in presenza di diltiazem, l’AUC e la concentrazione di picco della tolbutamide aumentano di circa il 10%; la tolbutamide influenza invece la farmacocinetica del diltiazem (Dixit, Rao, 1999).

Vecuronio: il diltiazem potenzia il blocco neuromuscolare indotto dal vecuronio (Takasaki et al., 1995).

Warfarin: sebbene il diltiazem abbia evidenziato un effetto inibitorio sulla clearance della frazione libera e totale del warfarin (non statisticamente significativa), il calcio antagonista non è risultato modificare l’azione anticoagulante del warfarin (Stoysich et al., 1996).