Diazepam

Valium, Spasmomen, Valpinax e altri

Farmacologia - Come agisce Diazepam?

Il diazepam (nome chimico: 7-cloro-1,3-diidro-1-metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-one) appartiene alla classe delle benzodiazepine.

E’ una sostanza lipofila, praticamente insolubile in acqua, solubile in cloroformio e alcool.

Agisce sul SNC, prevalentemente a livello del sistema limbico, del talamo e dell’ipotalamo, provocando sedazione, ipnosi, diminuzione dell’ansietà, disinibizione del comportamento.

Possiede proprietà miorilassanti e anticonvulsivanti (DE50 valutata in presenza convulsioni indotte da isoniazide: 0,14 micromoli/kg; indotte da picrotossina: 1 micromole/kg); proprietà antiaritmiche o pro-aritmiche dipendentemente dalla dose somministrata (Kumagai et al., 1991).

E’ caratterizzato da una lunga emivita (benzodiazepina a lunga durata d’azione), che consente di alleviare i sintomi di astinenza e l’ansia da rimbalzo che si può manifestare con la sospensione del trattamento.

Agisce potenziando l’inibizione neuronale mediata dal sistema GABAergico (aumenta la conduttanza al cloro). Tale sistema è coinvolto nell’induzione del sonno, nel controllo neuronale di eccitabilità, epilessia, ansietà, memoria e ipnosi.

Esistono due sottotipi recettoriali: il GABA A e il GABA B. Le benzodiazepine interagiscono con il sottotipo A. Questo è formato da quattro unità (alfa, beta, delta, gamma) che formano un complesso macromolecolare comprendente il sito di legame per il GABA, per le benzodiazepine e per altre sostanze (Goodchild, 1993). La presenza della subunità gamma conferisce sensibilità alle benzodiazepine e il tipo di subunità alfa determina se il profilo farmacodinamico della benzodiazepina sia prevalentemente ansiolitico oppure sedativo. Sono stati ipotizzati due recettori specifici per le benzodiazepine, tipi I e II; il primo diffuso variamente nel cervello e più concentrato nel cervelletto, il secondo localizzato prevalentemente nella corteccia cerebrale, nel midollo spinale e nell’ippocampo. Di questi due recettori, quello responsabile dell’attività ansiolitica della benzodiazepina sembra il tipo I.

A livello periferico, la somministrazione di diazepam e.v. causa vasodilatazione coronarica; dosi elevate possono indurre blocco neuromuscolare.

Dosi preanestetiche di diazepam diminuiscono la memoria recente provocando amnesia retrograda; possono provocare depressione respiratoria e acidosi respiratoria; apnea durante l’anestesia.

Il diazepam diminuisce la pressione arteriosa, il lavoro del ventricolo sinistro e la gittata cardiaca (Al-Khudhairi et al., 1982). Può diminuire il flusso coronarico per aumento della concentrazione interstiziale di adenosina.

A livello gastrointestinale diminuisce la secrezione gastrica notturna.

Il diazepam può aumentare la secrezione di GH (Petursson et al., 1981).

Riduce la tossicità cardiovascolare della clorochina perché ne favorisce l’eliminazione migliorandone la clearance urinaria (Kumagai et al., 1991).

Attualmente, il diazepam è il farmaco più utilizzato nel trattamento delle convulsioni febbrili in età pediatrica. Queste ultime rappresentano circa il 30% delle convulsioni dell’infanzia e sono la patologia neurologica più frequente nei bambini. L’incidenza è massima sotto i due anni di età e più comune nel sesso maschile. Il diazepam, somministrato per via rettale, al bisogno, mostra un’efficacia terapeutica sovrapponibile a quella del fenobarbital assunto in modo continuativo per anni, con un profilo di tollerabilità migliore rispetto al barbiturico. La somministrazione per via rettale determina nella maggior parte dei pazienti una modesta sonnolenza e sedazione e, più raramente, euforia; non provoca depressione respiratoria, perché il picco ottenuto con diazepam in soluzione rettale è inferiore a quello ottenuto dopo somministrazione endovena. Il diazepam è stato impiegato anche nella profilassi intermittente attuata in occasione di un episodio iperpiretico, per impedire lo sviluppo di un recidiva di convulsione febbrile (Agurrel et al., 1975). Attualmente non è raccomanda la profilassi con diazepam per prevenire l’episodio convulsivo semplice da febbre perchè è stato visto che, a fronte degli effetti collaterali potenziali, non comporta benefici clinici aggiuntivi rispetto al trattamento del singolo episodio convulsivo (American Accademy of Pediatrics, 1999; Knudsen, 2000; Baumann, Duffner, 2000).

Il diazepam è utilizzato anche nel trattamento delle crisi epilettiche continue. Per questo quadro clinico la via di somministrazione più utilizzata è quella rettale che però oltre a presentare qualche difficoltà anche di “maneggevolezza” dà luogo ad un assorbimento del farmaco che può variare. Per questo è stata presa in considerazione la possibilità di somministrare il diazepam per via intramuscolare con autoiniettore. L’efficacia e la sicurezza della nuova formulazione è stata valutata in uno studio clinico seguito da una fase in aperto volta a verificare la tollerabilità sul lungo periodo. Nel primo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, i pazienti arruolati (234) sono stati suddivisi per età (2-5 anni, 6-11 anni e > 12 anni) e trattati con diazepam a dosaggio differente (5, 10, 15 o 20 mg) a seconda dell’età e del peso corporeo. L’esito clinico primario dello studio era la valutazione del tempo intercorrente fra somministrazione di diazepam intramuscolare (o placebo intramuscolare) e comparsa dell’attacco epilettico successivo o intervento di soccorso nelle 12 ore successive alla somministrazione del farmaco (o placebo). Di fatto il numero di eventi acuti nel gruppo trattato con diazepam intramuscolare è risultato troppo esiguo per poter estrapolare un tempo medio che nel gruppo placebo è risultato di 5,9 ore. Il numero di pazienti che erano ricorsi a farmaci di supporto è stato pari al 30% nel gruppo placebo e al 17% nel gruppo trattato con diazepam intramuscolare (p=0,066). L’incidenza di eventi avversi è risultata simile nei due gruppi: 44% (35/79) con placebo vs 42% (34/81) con diazepam. Gli effetti collaterali più comuni sono stati dolore al sito d’iniezione (15% vs 17% rispettivamente placebo vs diazepam) e emorragia al sito d’iniezione (8% vs 5%) (Abou-Khalil et al., 2013).

Nella fase in aperto dello studio, in cui sono stati arruolati 161 pazienti, l’efficacia e la sicurezza del diazepam sul lungo periodo sono state valutate considerando: il tempo intercorso prima di una crisi epilettica o di un intervento di soccorso, il numero di soccorsi successivi suddivisi per tipologia (intervento medico, visita in ambulatorio di emergenza, altro tipo di assistenza medica), il numero di crisi durante le 12 ore di follow up. Sono stati inoltre raccolti dati su effetti collaterali e tasso respiratorio con soglie predefinita < 8/min. Le somministrazioni totali di diazepam intramuscolare con autoiniettore sono state 1380 (per 129 pazienti) di cui il 77,6% non è stato seguito da crisi epilettiche o non ha richiesto nessun intervento di soccorso nel periodo di follow up di 12 ore. Il numero mediano di crisi successive presentate dai pazienti è stato pari a 1 (intervallo 0-20). Considerando il totale di somministrazioni di diazepam, il 5,7% ha richiesto un intervento farmacologico di soccorso, l’1,3% la visita in un ambulatorio d’emergenza e lo 0,4% una diversa tipologia di assistenza medica. Gli effetti collaterali più frequenti sono stati al sito d’iniezione: dolore (10,9%), emorragia (7%) e ecchimosi (6,3%). Tre pazienti hanno raggiunto la soglia prefissata per il tasso respiratorio, ma in nessuno questo è stato considerato clinicamente rilevante (Rogin et al., 2014).

Uno studio clinico in aperto ha valutato farmacocinetica, efficacia e tollerabilità di una dose di diazepam somministrato in spray nasale (circa 0,2 mg/kg) durante una crisi convulsiva tonico-clonica oppure entro o dopo 5 minuti dall’evento acuto (attualmente in caso di emergenza il diazepam può essere somministrato per via parenterale o rettale: la somministrazione per via nasale potrebbe rappresentare un’alternativa interessante). Lo studio ha evidenziato come le concentrazioni plasmatiche rilevate nei pazienti siano risultate nell’intervallo terapeutiche per attività anticonvulsivante con livelli di esposizione sistemica che si sono mantenuti adeguati per un periodo di oltre 12 ore. Il tempo di picco plasmatico mediano è stato di 45 minuti. Dei pazienti trattati, il 65% non ha avuto crisi nel periodo di osservazione (della durata di 12 ore), mentre il 35% è andato incontro ad una crisi epilettica. Per quanto riguarda la tollerabilità del farmaco, effetti collaterali lievi sono stati osservati nel 74% dei pazienti, moderati nel 25% (Sperling et al., 2014).

Il diazepam è impiegato, da solo o in associazione con baclofene, nel trattamento della spasticità, in pazienti con danno spinale, emiplegia e sclerosi multipla (Kita et al., 2000).

E’ uno dei farmaci di scelta per il controllo della sintomatologia muscolare che caratterizza la sindrome di stiff-man. Questa sindrome sembrerebbe avere un’origine autoimmunitaria verso uno degli enzimi coinvolti nella sintesi dell’acido gamma aminobutirrico (GABA); spesso è associata a diabete mellito di tipo 1. Il diazepam permette di riportare quasi alla normalità il controllo muscolare del paziente.

Il diazepam può essere usato come cura palliativa nei pazienti terminali la cui respirazione è rapida e superficiale (5-10 mg/die) (Martindale, 1999).

Nella sindrome da astinenza da alcol, le benzodiazepine riducono l’incidenza dei casi di delirio e convulsioni; diazepam e clordiazepossido sono quelle più sicure ed efficaci (Mayo-Smith, 1997).

In caso di avvelenamento da gas nervini, la precoce somministrazione di 10 mg per via intramuscolare di diazepam può prevenire un danno permanente del SNC (Nozaki et al., 1995).

Nei pazienti anziani gli effetti del diazepam relativi a funzione cognitiva, memoria, performance psicomotorie sono più pronunciati e la somministrazione prolungata può esacerbare una demenza ancora non manifesta (Martindale, 1999).

La somministrazione intramuscolare del diazepam in veicolo oleoso riduce in modo significativo l’incidenza di effetti dolorosi locali e tromboflebiti rispetto all’impiego di soluzioni acquose, ma comporta un assorbimento del farmaco minore. A differenza delle soluzioni acquose in cui si verifica sovrasaturazione del solvente, in parte causa delle reazioni al sito di iniezione, le particelle oleose, contenenti in forma disciolta il diazepam, presentano caratteristiche morfologiche analoghe ai chilomicroni e una volta iniettate si disperdono rapidamente evitando la sovrasaturazione locale.