Diazepam
Valium, Spasmomen, Valpinax e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Diazepam?
Il diazepam assunto per via orale, viene completamente e rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale.
L’assorbimento per via intramuscolare è erratico, dipende in parte dalla profondità dell’iniezione, dalla sede, dalla quantità di tessuto adiposo e dalla possibile precipitazione del farmaco a livello del sito d’iniezione. Dopo somministrazione i.m. si ottengono concentrazioni plasmatiche minori di quelle osservate dopo somministrazioni orale. L’azione clinica compare dopo 30 minuti (tempo di emiassorbimento).
Studi condotti su animali hanno dimostrato che le massime concentrazioni di diazepam, dopo somministrazione intraperitoneale, si hanno nel fegato e nel tessuto adiposo perirenale.
In seguito a somministrazione e.v., il picco plasmatico è raggiunto in pochi minuti. La riduzione della concentrazione plasmatica è bifasica: diminuisce rapidamente in una prima fase (30-60 minuti), raggiungendo valori sovrapponibili a quelli ottenuti con la somministrazione orale, più lentamente nella seconda fase.
Per via rettale il diazepam viene rapidamente assorbito dalla mucosa rettale con una biodisponibilità pari all’80% circa come soluzione rettale, leggermente inferiore come forma solida.
Picco plasmatico: 64-160 ng/ml (5 mg, orale).
La concentrazione plasmatica è direttamente proporzionale alla dose somministrata e inversamente proporzionale all’età del paziente; non dipende dalla durata del trattamento farmacologico.
Range di concentrazioni plasmatiche: 0,02-1,01 mcg/ml (diazepam); 0,055-1,765 mcg/ml (nordazepam).
Tempo di picco plasmatico: 30-120 minuti (orale); 10-30 minuti (rettale); 90 minuti (im.).
Legame sieroproteico: 98-99%.
Vd : 55 L (steady state).
Il diazepam, data la sua elevata liposolubilità, attraversa la barriera ematoencefalica; le concentrazioni raggiungono rapidamente il valore massimo e altrettanto rapidamente decrescono, contemporaneamente il farmaco si distribuisce negli altri tessuti dell’organismo. Questo comportamento rende il diazepam adatto nelle procedure che richiedono un’anestesia di breve durata, come possono essere gli interventi di chirurgia minore o le procedure diagnostiche. Dopo somministrazione endovenosa infatti sedazione e amnesia compaiono quasi subito e permangono per circa 60 minuti. Sia il diazepam che i suoi metaboliti attraversano la placenta e vengono escreti nel latte.
Nel fegato il diazepam viene largamente metabolizzato (CYP2C19 e CYP3A4) a desmetildiazepam (nordazepam), metoxazepam, oxazepam e temazepam, tutti composti attivi, con un’attività farmacologica comunque inferiore al diazepam stesso (Caccia, Garattini, 1990). Il primo metabolita che si forma è il nordazepam che poi viene ulteriormente trasformato nei derivati idrossilati C3, oxazepam e temazepam, successivamente coniugati con l’acido glucuronico. Il diazepam e il nordazepam tendono ad accumularsi nell’organismo dopo somministrazioni ripetute con un incremento della percentuale relativa del metabolita. Poiché la velocità di biotrasformazione del nordazepam è decisamente più lenta rispetto a quella che caratterizza il passaggio diazepam-nordazepam, il nordazepam tende ad accumularsi in percentuale maggiore rispetto al diazepam.
Mentre il diazepam e il nordazepam sono benzodiazepine a lunga durata d’azione, l’oxazepam e il temazepam appartengono al gruppo di quelle a breve durata d’azione.
Il metabolismo del diazepam può essere influenzato da fattori genetici: in alcuni pazienti, definiti “metabolizzatori lenti” (3-6% dei bianchi e 8-23% degli asiatici), a causa del polimorfismo del gene che codifica per l’enzima CYP2C19, il metabolismo e l’eliminazione del diazepam avvengono ad una velocità inferiore, con il rischio di accumulo del farmaco e di conseguenti effetti tossici da sovradosaggio (Drugs and Therapeutics Bulletin, 2000).
Altre fattori che possono influenzare il metabolismo del diazepam sono: età, sesso, funzionalità del sistema endocrino, grado di alimentazione, fumo, eventuali malattie presenti, terapie farmacologiche concomitanti.
Dopo somministrazione orale di diazepam, il nordazepam è presente in concentrazioni equivalenti a quelle del diazepam, mentre l’oxazepam e il temazepam in concentrazione inferiore al limite diagnostico.
Nei pazienti anziani appare ridotta la via metabolica ossidativa del diazepam, che comporta un incremento dell’emivita del farmaco con una conseguente diminuzione della sua clearance e un aumento del volume di distribuzione. Gli effetti clinici di queste variazioni farmacocinetiche dipendono dallo schema posologico adottato e dall’entità dell’effetto di primo passaggio epatico.
Clearance plasmatica: 23 ml/min.
Emivita: 30-60 ore.
L’emivita plasmatica del diazepam è bifasica, con una distribuzione iniziale rapida seguita da una fase di eliminazione prolungata pari alla emivita (2-5 giorni) del suo principale metabolita (nordazepam). L’emivita plasmatica del farmaco aumenta nel neonato, nell’anziano e in caso di insufficienza epatica.
Il diazepam viene escreto nelle urine, soprattutto sotto forma di metaboliti; fra questi il nordazepam viene escreto sia libero che coniugato, mentre gli altri metaboliti idrossilati sono escreti esclusivamente come glucuronati. L’escrezione biliare di diazepam è insufficiente per accedere nel circolo enteroepatico.
