Curcumina

Farmacologia - Come agisce Curcumina?

La curcumina è una sostanza derivata dal rizoma della curcuma, una pianta perenne originaria del sud asiatico (Hatcher et al., 2008).

I primi studi sulla curcumina iniziarono nel corso degli anni ’70 da parte di un gruppo di ricerca indiano, che osservò un effetto ipocolesterolemizzante sui ratti. L’interesse della ricerca intorno a questa sostanza, tuttavia, prese avvio solo una ventina di anni più tardi, grazie al Dott. Bharat Aggarwal. Questi, nel 1984, isolò il TNF alfa e beta (Fattore di Necrosi Tumorale), un potente fattore antitumorale prodotto dal nostro organismo. Questa molecola è una citochina implicata nella mediazione di molti processi infiammatori ed ha mostrato attività contro alcuni tumori, ma solo quando rilasciata localmente (Carswell et al., 1975). Il gruppo di ricerca del dott. Aggarwal incubò delle linee cellulari di leucemia mieloblastica umana in coltura con la curcumina, e proseguì con il trattamento con TNF. Sorprendentemente l’attività del TNF nell’attivazione di NF-KB (Fattore Nucleare K di cellule B attivate), che promuove la trascrizione dei geni per l’attivazione delle cellule, venne bloccata. In seguito si dimostrò che la curcumina è in grado di inibire i fattori NF-KB e TNF, impedendo la replicazione e la diffusione delle cellule tumorali (Singh, Aggarwal, 1995).

La curcumina ha dimostrato avere particolare attività antinfiammatoria sull’artrite reumatoide, proctite ulcerativa e morbo di Crohn.

L’attività antinfiammatoria della curcumina, infatti, è molto importante ed è paragonabile a quella di farmaci quali cortisone e fenilbutazone, per il trattamento della fase acuta della flogosi (Nagpal, Sood, 2013; Deodhar et al., 1980). Nell'infiammazione cronica, l'effetto della curcumina è invece meno pronunciato.

La curcumina ha mostrato di inibire la conversione dell’acido arachidonico in eicosanoidi (molecole mediatrici dell’infiammazione) e la funzione dei neutrofili durante gli stati infiammatori (Srivastava et al., 1995; Hatcher et al., 2008).

Oltre all’effetto antinfiammatorio diretto è stato osservato che, agendo sul potenziale di membrana delle cellule, la curcumina può stimolare i surreni a secernere più cortisone, e ciò potrebbe essere alla base di una potente azione antinfiammatoria indiretta (Enyeart et al., 2009).

Uno studio preliminare condotto su pazienti con artrite reumatoide ha dimostrato che la somministrazione di 1200 mg/die di curcumina per 2 settimane migliora la rigidità mattutina, la capacità di movimento e il gonfiore articolare (Deodhar et al., 1980).

Rispetto all’acido acetilsalicilico e ai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) come l'ibuprofene, la curcumina determina meno effetti collaterali. La curcumina non è gastrolesiva e i dati scientifici riportano che può prevenire ed essere impiegata nel trattamento dell’ulcera gastrointestinale (Yadav et al., 2013). Inoltre, anche la sindrome del colon irritabile può trovare giovamento dalla somministrazione di curcumina.

Altro meccanismo d’azione della curcumina è rappresentato dall’inibizione del fattore NF-kB (Nuclear Factor-kB), complesso proteico funzionante come fattore di trascrizione per geni che codificano per citochine proinfiammatorie, geni del complesso maggiore di istocompatibilità (MHC, struttura cellulare che consente al sistema immunitario di distinguere le cellule come appartenenti (self) o non appartenenti (non self) all’organismo), molecole di adesione, cicloossigenasi-2 e geni responsabili dei fenomeni di resistenza alla chemioterapia (Aggarwal, 2008; Goel, Aggarwal, 2010, Patel et al., 2010).

Uno studio in vitro ha mostrato che l’inibizione di NF-kB contrasta la sopravvivenza del batterio della tubercolosi nei macrofagi: il trattamento con la curcumina di culture di monociti infettati con il micobatterio aumenta l’eliminazione del batterio stesso (i monociti maturano in macrofagi quando lasciano il comparto vascolare e diffondono nei tessuti) (Bai et al., 2016).

La curcumina esplica un effetto inibitorio sulla produzione e azione del TNF o fattore di necrosi tumorale e questo è probabilmente uno dei meccanismi alla base dell’azione della curcumina in caso di artrite reumatoide (farmaci anti-TNF come adalimumab sono stati approvati per il trattamento dell’artrite reumatoide) e di morbo di Crohn, malattia infiammatoria che colpisce il tratto gastrointestinale (Chandran, Goel, 2012; Holt et al., 2005; Vecchi Brumatti et al., 2012).

Studi condotti in vitro hanno osservato che la curcumina ha un’azione inibitoria verso la neurotensina, ormone gastrointestinale che induce la produzione di una chemochina coinvolta nella genesi e nella metastatizzazione del carcinoma del colon: un terzo dei tumori del colon, infatti, esprimono recettori per questa molecola. Sulla base di questa scoperta, la curcumina potrebbe rappresentare un possibile agente di prevenzione e cura per questa forma tumorale (Wang et al., 2006).

La curcumina è un agente antiossidante molto potente, la cui azione è comparabile a quella delle vitamine C ed E. Attraverso studi condotti in vivo e in vitro, è stato osservato che la curcumina inibisce diversi aspetti del processo di carcinogenesi: promozione, angiogenesi (formazione di nuovi vasi) e crescita tumorale (Nagpal, Sood, 2013). Inoltre mostra un potenziale preventivo per un’ampia varietà di tumori (Goel A. et al. 2010).

In due studi sul tumore al colon e alla prostata condotti da Dorai e collaboratori nel 2001, la curcumina ha mostrato di inibire la proliferazione cellulare e la crescita tumorale. Gli effetti antitumorali sono dovuti in parte all’effetto antiossidante e di “spazzino” di radicali liberi: la curcumina è in grado di trasferire elettroni e ridurre le molecole reattive dell’ossigeno (ROS, Reactive Oxygen Species). La curcumina, inoltre, potenzia i sistemi antiossidanti naturali delle cellule, incrementando i livelli di glutatione - uno dei più importanti antiossidanti endogeni - favorendo la detossificazione epatica e inibendo la formazione di nitrosamine (Dorai et al., 2001). I curcuminoidi, di cui la curcumina è il principale rappresentante, possono quindi essere considerati dei potenti antiossidanti naturali, perché in grado di prevenire la formazione di radicali liberi, attraverso il potenziamento delle difese antiossidanti naturali, e di neutralizzare i radicali liberi già esistenti, attraverso la loro azione riducente.

Gli effetti antitumorali della curcumina si esplicano attraverso l’azione su diverse sequenze di reazioni (pathway) cellulari, tra cui l’inibizione dell'attività del fattore di trascrizione NF-kB, coinvolto nella replicazione cellulare in una serie di malattie infiammatorie, incluso il cancro (Aggarwal, Shishodia, 2004).

Numerosi sono i meccanismi d’azione antitumorali della curcumina: effetto inibitorio della proliferazione cellulare (arresto del ciclo cellulare), induzione di apoptosi (morte cellulare programmata), inibizione delle proprietà di invasione e, quindi, delle metastasi e soppressione del processo infiammatorio. L’effetto antinfiammatorio dipende dall’inibizione degli enzimi ciclossigenasi inducibile (cicloossigenasi-2 o COX-2) e lipossigenasi (5-LOX), che metabolizzano l’acido arachidonico per la formazione di citochine proinfiammatorie. L’inibizione della COX-2 indotta dalla curcumina è probabilmente mediata dall’attenuazione (downregulation) dell’attività del fattore NF-kB, che costituisce uno dei maggiori promotori dell’induzione della COX-2 (Plummer et al., 1999). L’azione antimetastatica, invece, si eplica attraverso la modulazione dei recettori del fattore di crescita, delle molecole di adesione e del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), fondamentale per la crescita dei tumori (Wilken et al., 2011).

In uno studio condotto in vivo sui topi la curcumina ha ridotto la diffusione metastatica del tumore della mammella. Si pensa che la curcumina possa essere utile nella prevenzione di questo tumore attraverso due meccanismi:
a) la riduzione dell’effetto estrogeno-mimetico proprio di molte sostanze chimiche (pesticidi, materiali plastici, ecc.), che si legano e attivano i recettori estrogenici, causando proliferazione cellulare e poi tumore (Verma et al., 1998);
b) l’inibizione dell’enzima COX-2, che ha un ruolo chiave nell’iniziazione e nel sostenimento del processo infiammatorio, spesso alla base dello sviluppo dei tumori.

Tra i diversi tumori la curcumina ha mostrato una notevole attività verso quello del colon-retto, che spesso ha origine infiammatoria (retto-colite ulcerosa) e, che, probabilmente trae beneficio dall’inibizione dell’enzima COX-2. A supporto di questa teoria il ruolo dell’acido acetilsalicilico e dell’antinfiammatorio celecoxib, COX-2 inibitore, la cui somministrazione cronica è risultata associata a una minore incidenza di cancro al colon-retto. L’assunzione di curcumina, determina una ridotta formazione di prostaglandina E2 (PGE2) che deriva dall’acido arachidonico per azione della COX-2 (Sharma et al., 2004).

La curcumina ha mostrato efficacia terapeutica contro i polipi intestinali, formazioni patologiche benigne (adenomi) che possono degenerare in tumori maligni (Patel et al., 2010). In pazienti affetti da poliposi adenomatosa (FAP, Familial Adenomatous Polyposis), patologia caratterizzata dalla presenza di numerosissimi polipi intestinali che può evolvere a tumore del colon-retto, la somministrazione per 3-9 mesi di curcumina (480 mg tre volte/die) più quercetina (20 mg tre volte/die) è stata associata ad una riduzione significativa del numero e delle dimensioni dei polipi intestinali senza evidenziare tossicità apprezzabile (Crez-Correa et al., 2006). L’assenza o quasi di tossicità potrebbe essere un aspetto particolarmente importante nell’impiego della curcumina ai fini della prevenzione del tumore al colon-retto, rispetto agli anti-infiammatori correntemente utilizzati.

Un altro campo di possibile applicazione terapeutica in studio riguarda la prevenzione del danno epatico da composti epatotossici, come l'etanolo. La curcumina, infatti, ha mostrato in studi preliminari di ridurre la steatosi (accumulo di trigliceridi nelle cellule epatiche) e lo stato infiammatorio epatico indotto. L’azione epatoprotettiva può essere ricondotta all’attività antiossidante della curcumina, che normalizza gli enzimi antiossidanti, stimola la produzione di glutatione e promuove l’eliminazione degli agenti tossici attraverso l’escrezione di sali biliari, colesterolo e bilirubina.

Gli effetti antinfiammatori della curcumina sono stati osservati anche nel caso delle patologie gastrointestinali; inoltre, la curcumina ha mostrato azione antispasmodica in vitro.

In uno studio randomizzato condotto in doppio cieco su 116 pazienti con dispepsia acida, dispepsia flatulente, o dispepsia atonica, trattati con curcuma (pianta naturale dal cui rizoma si estrae la curcumina) o placebo, la somministrazione orale di curcuma è stata associata a una risposta terapeutica significativamente maggiore del placebo (Thamlikitkul et al. 1989). Un altro trial clinico ha verificato l’effetto della curcuma sui pazienti con ulcera peptica: la sua somministrazione orale ha migliorato i sintomi associati, con miglioramenti dell’ulcerazione, in relazione alla severità, nella maggior parte dei casi (Prucksunand et al. 2001).