Clozapina

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Posologia - Qual è la posologia di Clozapina?

Riportiamo di seguito la posologia della clozapina nelle diverse indicazioni terapeutiche.

Il dosaggio della clozapina deve essere individualizzato a seconda del quadro clinico del paziente, utilizzando la dose efficace più bassa possibile. La titolazione della dose deve essere graduale, considerando piccoli incrementi per volta. Sulla base di dati clinici consolidati l'intervallo di riferimento terapeutico della clozapina è pari ad una concentrazione plasmatica di 350-600 ng/ml. Non è escluso comunque che alcuni pazienti possano richiedere concentrazioni plasmatiche al di fuori di questo intervallo (Hiemke et al., 2018).

Il monitoraggio plasmatico (TDM, Therapeutic Drug Monitoring) è il metodo raccomandato per individuare la dose ottimale di clozapina per ciascun paziente, perché tiene conto delle diverse variabili che possono influenzare la concentrazione di farmaco nel sangue (Hiemke et al., 2018):

dose
età (i pazienti anziani rispondono a dosi più basse di clozapina in parte per una minor efficienza dei processi fisiologici di eliminazione del farmaco)
sesso (le donne richiedono in media dosi più basse del 20% rispetto agli uomini per ottenere la stessa concentrazione plasmatica di clozapina) (Rostami-Hodjegan et al., 2004)
peso corporeo
abitudine al fumo (il fumo è un induttore del metabolismo della clozapina)
differenze genetiche nel metabolismo del farmaco (i metabolizzatori lenti del CYP1A, l’enzima principalmente coinvolto nel metabolismo della clozapina, richiedono dosi inferiori e la titolazione della dose dovrebbe avvenire per incrementi più piccoli di quelli normalmente raccomandati)
etnia (le popolazioni asiatiche richiedono dosi più basse di clozapina rispetto ai caucasici perché sono caratterizzati da un’attività minore (metabolizzatoi lenti) dell’enzima CYP1A2 (de Leon et al., 2020; Ruan et al., 2019; Ghotbi et al., 2007)
assunzione di farmaci che possono interagire con l'antipsicotico
aderenza alla terapia
biodisponibilità orale (che può vaire dipendentemente dall’effetto della clozapina sulla motilità gastrointestinale)

Il monitoraggio della concentrazione plasmatica (TDM) risulta anche utile ogni qualvolta si modifica la dose di clozapina, nel passare dalla somministrazione orale a quella depot e viceversa, per verificare l'aderenza del paziente alla terapia (in terapia di mantenimento fluttuazioni della concentrazione plasmatica di clozapina aumentano il rischio di ricaduta), per rilevare interazioni farmaco-farmaco, per individuare polimorfismi genetici degli enzimi che metabolizzano il farmaco, alterazioni del processo di eliminazione della clozapina e, in gravidanza, per ridurre il rischio di ricaduta materna (concentrazioni subterapeutiche) o di intossicazione fetale (concentrazioni eccessivamente alte) (Hiemke et al., 2018).

La clozapina può essere somministrata solo se la conta dei leucociti (globuli bianchi) è uguale o superiore al valore di 3500/mm³ e la conta dei granulociti neutrofili è uguale o superiore a 2000/mm³.

Il trattamento con clozapina deve essere sospeso se si verifica una delle seguenti condizioni:

conta dei neutrofili < 1000/mm³:
conta dei globuli bianchi < 3000/mm³.
conta degli eosinofili > 4000/mm³.

Sintomi che limitano o ritardano l’aumento della dose di clozapina comprendono ipotensione ortostatica (calo di pressione che si manifesta passando dalla posizione sdraiata, detta cliostatismo, alla posizione in piedi, detta ortostatismo), sedazione eccessiva, confusione mentale.

I pazienti candidati ad un trattamento con clozapina già in terapia con un antipsicotico devono sospendere gradualmente l'antipsicotico in uso prima di iniziare la clozapina.

Schizofrenia resistente al trattamento, attenuazione della volontà di suicidio in pazienti con schizofrenia o disturbo schizoaffettivo
Orale.
Adulti, ragazzi (età /> 16 anni): il primo giorno di terapia la dose raccomandata di clozapina è di 12,5 mg una o due volte al giorno; il secondo giorno, la dose raccomandata è 25 mg/die una o due volte al giorno. A seconda di come risponde il paziente al farmaco, la dose può essere aumentata di 25-50 mg al giorno fino ad individuare la dose minima efficace. Oltre i 300 mg al giorno di clozapina, gli eventuali incrementi di dosaggio devono essere effettuati ad intervalli settimanali. La maggior parte dei pazienti risponde a dosi comprese fra 200 e 450 mg di clozapina al giorno. A seconda della dose, la clozapina può essere somministrata una sola volta al giorno, alla sera per evitare l’effetto sedativo nelle ore diurne, oppure due volte al giorno, suddividendo 1/3 della dose di giorno e 2/3 alla sera (de Leon et al., 2020).
La dose massima di clozapina che può essere somministrata in un giorno è pari a 900 mg.
Una volta controllata la sintomatologia, i pazienti rispondono al farmaco anche a dosaggi inferiori (dose di mantenimento). Se la dose di mantenimento non supera i 200 mg al giorno, la clozapina può essere somministrata anche in un’unica somministrazione giornaliera.
La durata della terapia non dovrebbe essere inferiore ai 6 mesi.
Il paziente deve sospendere il farmaco gradualmente (1-2 settimane) per ridurre il rischio di effetti rebound: psicosi acuta, sintomi colinergici quali sudorazione intensa, mal di testa, nausea, vomito e diarrea.
Se l’interruzione della terapia con clozapina non può essere graduale, come ad esempio in caso di tossicità, è opportuno monitorare attentamente il paziente.
Se l’interruzione della terapia dura più di due giorni, la risomministrazione del farmaco deve avvenire partendo dalla dose più bassa (12,5-25 mg), ma la titolazione della dose per arrivare alla dose minima efficace può essere effettuata in tempi più brevi rispetto a quelli utilizzati all’inizio del trattamento.

Disturbi psicotici associati al parkinson
Orale.
Adulti: dose iniziale di clozapina di 12,5 mg al giorno somministrati alla sera. La dose può essere aumentata fino a 50 mg/die con massimo due incrementi alla settimana, ognuno pari a 12,5 mg. Somministrare la dose giornaliera di clozapina preferibilmente una sola volta al giorno, alla sera.
La maggior parte dei pazienti risponde a dosi di farmaco comprese fra 25 e 37,5 mg al giorno. In un numero limitato di pazienti è necessario somministrare dosi più elevate. La dose massima comunemente somministrata è 50 mg/die; in casi molto rari la dose può arrivare a 100 mg/die: questo dosaggio non deve essere superato.

La clozapina deve essere sospesa gradualmente in 1-2 settimane. Se questo non è possibile, come in caso di reazioni avverse gravi, il paziente deve essere monitorato attentamente per il rischio di ricomparsa dei sintomi psicotici.