Clozapina
Leponex e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Clozapina?
Dopo somministrazione orale, la clozapina è assorbita (90-95% della dose) nel tratto gastrointestinale. La velocità dell'assorbimento e la frazione di farmaco assorbita non sono influenzati dalla presenza di cibo.
Biodisponibilità assoluta: 50%.
Una volta assorbita dall'intestino, la clozapina passa nel fegato dove subisce una prima moderata metabolizzazione prima di raggiungere la circolazione sistemica (l'effetto di primo passaggio epatico dimezza la biodisponibilità assoluta).
La farmacocinetica della clozapina segue una cinetica lineare (all’aumentare della dose aumenta la concentrazione plasmatica) caratterizzata da elevata variabilità tra un paziente e l’altro. I fattori che influenzano la farmacocinetica della clozapina sono numerosi e comprendono sesso, abitudine al fumo, polimorfismi genetici degli enzimi citocromiali (in particolare CYP1A2), co-somministrazione con farmaci induttori o inibitori degli enzimi citocromiali, obesità, infiammazione, insufficienza renale.
Lo stato stazionario (steady state, stato di equilibrio tra assorbimento e eliminazione del farmaco) è raggiunto dopo circa 5 emivite; è necessario quindi aspettare almeno 5 giorni prima di modificare la concentrazione di clozapina, meglio una settimana (de Leon et al., 2020).
Tempo di picco plasmatico: 1,1-3,6 ore (Jann et al., 1993).
Concentrazione plasmatica raccomandata (intervallo di riferimento terapeutico) nel trattamento della schizofrenia resistente: 350-600 ng/ml (Linee guida di consenso per il monitoraggio dei farmaci terapeutici in neuropsicofarmacologia) (Hiemke et al., 2018).
Poiché, per i farmaci psicoattivi, l’intervallo di riferimento terapeutico è calcolato su studi di popolazione, è possibile che il singolo paziente risponda al farmaco a concentrazioni che sono al di fuori di questo intervallo, per cui, nella pratica clinica, è necessario individuare la dose ottimale per ciascun paziente per riuscire a coniugare efficacia e tollerabilità. La dose, e quindi la concentrazione di farmaco nel sangue, dipende anche dallo stato di malattia: la dose di mantenimento per prevenire le recidive è più bassa (anche del 40%) di quella necessaria per trattare l’episodio acuto (Gaertner et al., 2001).
Soglia di allerta della clozapina: 1000 ng/ml (Linee guida di consenso per il monitoraggio dei farmaci terapeutici in neuropsicofarmacologia) (Hiemke et al., 2018).
Per soglia di allerta si intende la concentrazione plasmatica a cui il medico deve prestare attenzione immediata per il rischio di intolleranza o intossicazione (per la clozapina, ad esempio, il rischio di crisi convulsive è dose dipendente). In linea generale la soglia di allerta per i farmaci psicoattivi sono stabilite arbitrariamente (pari a circa 2 volte il limite superiore del range di riferimento terapeutico) e non necessariamente richiedono una riduzione della dose di farmaco. Se infatti il paziente tollera il dosaggio elevato, un’eventuale riduzione potrebbe provocare la comparsa o il peggioramento dei sintomi di malattia nel qual caso il dosaggio elevato dovrebbe essere mantenuto (Hiemke et al., 2018).
Volume di distribuzione (Vd): 1,6-7,3 L/kg (Jann et al., 1993)
Legame sieroproteico: circa 95%.
La clozapina subisce metabolismo epatico ad opera dell’inzima citocromiale CYP1A2, secondariamente dall'enzima CYP3A4 e in parte ddgli enzimi CYP2C19 e CYP2D6. In vitro la clozapina ha manifestato attività di induzione sull'enzima CYP3A4, ma non sugli enzimi CYP1A1/2, CYP2C9 e CYP2C19 (Danek et al., 2021).
I metaboliti principali della clozapina sono la N-desmetilclozapina (nota anche come norclozapina) e la clozapina N-ossido.
La N-desmetilclozapina possiede attività parasimpaticomimetica per inibizione degli enzimi che degradano l'acetilcolina. Non è ancora chiaro se questo metabolita partecipa all'azione antipsicotica della clozapina, anche se a concentrazioni della clozapina nel sangue pari a 350-600 ng/ml (range di riferimento terapeutico), la N-desmetilclozapina rappresenta circa il 70% della concentrazione plasmatica di clozapina totale (rapporto clozapina:N-desmetilclozapina pari a 1,55; il rapporto aumenta per concentrazioni di clozapina più alte). Poichè la N-desmetilclozapina ha un'emivita plasmatica in media maggiore di quella della clozapina - per cui risente meno del tempo di campionamento rispetto al tempo dell'ultima dose di clozapina somministrata - variazioni nel rapporto clozapina/N-desmetilclozapina possono aiutare ad individuare problemi di aderenza alla terapia farmacologica (Flanagan et al., 2020; Mendoza, Lindenmayer, 2009). Nei fumatori il rapporto N-desmetilclozapina/clozapina tende a diminuire, rispetto ai non fumatori, perchè il fumo è un induttore delll'enzima CYP1A2.
Emivita plasmatica: 12-16 ore (altri autori riportano un intervallo più ampio: 9,1-17,4 ore).
Poiché la clozapina è una molecola lipofila, negli studi clinici a dosi ripetute il farmaco si deposita nel tessuto adiposo per cui i valori di emivita risultano più alti (17-34 ore) rispetto a quelli misurati negli studi a singola dose. Nei pazienti intossicati infatti l’emivita media riportata è di circa 30 ore. L’emivita varia anche in funzione del polimorfismo genetico: i metabolizzatori lenti presentano valori di emivita maggiori mentre i metabolizzatori ultrarapidi, valori più bassi (de Leon et al., 2020).
I metaboliti della clozapina sono escreti per via renale. I pazienti anziani mostrano una minor capacità di eliminare la clozapina (ridotta clearance del farmaco) perchè eliminano in modo meno efficace il metabolita principale, la N-desmetilclozapina.
Clearance: 8,7-53,3 L/ora (Jann et al., 1993).
La clearance della clozapina è misurata tramite il rapporto concentrazione-dose (C/D): valori più alti del rapporto C/D indicano valori di clearance più bassi e viceversa. La clearance tende ad essere più alta negli uomini, nei fumatori per induzione dell'enzima CYP1A2, nelle popolazioni non asiatiche e in associazione a farmaci induttori del CYP1A2. La clearance diminuisce nelle donne, nei non fumatori, nei metabolizzatori lenti, in gravidanza, in caso di insufficienza renale, nell’infiammazione e nei pazienti anziani (ridotta eliminazione renale della N-desmetilclozapina) (de Leon et al., 2020). La clerance apparente (clearance/biodisponibilità) aumenta di circa due volte nella popolazione asiatica rispetto a quella caucasica (Hiemke et al., 2018). Nei pazienti ambulatoriali, un basso rapporto C/D, spesso, è riconducibile a mancata aderenza alla terapia. La mancata aderenza alla terapia favorisce la ricaduta della malattia e spesso porta all’ospedalizzazione del paziente.
