Clonazepam

Rivotril, Clonazepm

Tossicità - Qual è la tossicità di Clonazepam?

Sovradosaggio: il sovradosaggio di clonazepam si manifesta con sonnolenza, atassia, repentini cambiamenti d’umore, nistagmo, disartria, ipersalivazione, ipersecrezione bronchiale. In situazioni gravi, si instaura uno stato di profonda sonnolenza, coma, ipotensione e depressione respiratoria. Il sovradosaggio da benzodiazepina raramente è causa di morte; il rischio aumenta se il farmaco è stato assunto insieme ad alcool o ad altri sostanze con attività deprimente il sistema nervoso centrale.
Il trattamento del sovradosaggio da clonazepam prevede la lavanda gastrica, se non è trascorso troppo tempo fra l’ingestione del farmaco e l’intervento di soccorso, il mantenimento del paziente in ventilazione controllata, la reidratazione e il ricorso a misure volte ad accelerare l’eliminazione del farmaco. E’ consigliabile ricorrere all’emodialisi solo se il paziente raggiunge un grave stato di coma. Per fronteggiare l’ipotensione è possibile somministrare, tramite infusione lenta, liquidi, metaraminolo (2-3 dosi di 2,5 mg e.v. ad intervalli di 20 minuti) o noradrenalina. E’ invece consigliabile non somministrare adrenalina. Lo stato di depressione centrale può essere risolto con metilfenilato o caffeina e sodio benzoato. Nei pazienti con epilessia in trattamento con benzodiazepine, non è indicata la somministrazione di flumazenil per il rischio di convulsioni. Il flumazenil è un derivato imidazo-benzodiazepinico in grado di antagonizzare gli effetti sedativi delle benzodiazepine.

Dipendenza/tolleranza: l’uso prolungato del clonazepam può provocare dipendenza fisiologica e tolleranza. La sindrome di astinenza, che si manifesta dopo interruzione repentina di un trattamento a lungo termine con clonazepam, è analoga a quella provocata da alcool e barbiturici ed è caratterizzata da: apprensione, nervosismo, debolezza, ansietà, cefalea, capogiri, tremori, nausea, vomito, crampi addominali, insonnia, tachicardia.
Possono inoltre insorgere ipotensione ortostatica, convulsioni, disturbi di percezione, parestesie, tremori, paranoia, allucinazioni, delirio tremens seguito da sonno profondo.
L’interruzione del trattamento con clonazepam deve quindi essere graduale nel tempo: le dosi vanno diminuite poco alla volta.
Il clonazepam può dare anche un effetto paradosso, soprattutto in pazienti psichiatrici e in bambini iperattivi. I sintomi comprendono ansietà, ipereflessia, euforia, spasticità muscolare, incubi, mania, eccitazione.

Cancerogenicità: non sono stati condotti studi di cancerogenesi sul clonazepam.

Gravidanza: gli effetti del clonazepam durante la gravidanza sono di difficile valutazione: le eventuali malformazioni fetali potrebbero derivare sia dalla patologia epilettica sia dal farmaco antiepilettico. Studi condotti in vivo (conigli) hanno evidenziato la comparsa di palatoschisi e di malformazioni scheletriche quando il clonazepam è stato somministrato durante l’organogenesi (primi due mesi di gravidanza) (dosi pari a 0,2 mg/kg/die, di poco superiori alla dose massima raccomandata nell’uomo per il trattamento epilettico, pari a 20 mg/die). Sono stati riportati anche ridotto aumento del peso materno (dose =/> 5 mg/kg/die) e ridotta crescita embriofetale (dose di 10 mg/kg/die). In studi in vivo sulla fertilità, il clonazepam è stato associato a diminuzione del numero di gravidanze e del numero di nati vivi.
In una meta-analisi relativa a 14 studi clinici pubblicati in letteratura nel periodo 1966-1995, l’esposizione a benzodiazepine durante il primo trimestre di gravidanza è stata associata ad un aumento del rischio per malformazioni quali palatoschisi e labioschisi (rischio relativo: 2,4) (Altshuler et al., 1996). In un’altra meta-analisi relativa sempre all’esposizione in gravidanza alle benzodiazepine è emerso un aumento del rischio relativo di malformazioni maggiori (OR 3,01) e di palatoschisi (OR 1,79) solo negli studi caso-controllo, ma non in quelli di coorte (OR 0,90 per malformazioni maggiori; OR 1,19 per palatoschisi) (Dolovich et al., 1998).
L’assunzione del clonazepam nell’ultima fase della gravidanza ha provocato depressione e sintomi di astinenza nel neonato, 2-3 settimane dopo la nascita quali letargia, ipotermia, depressione respiratoria, ridotto tono muscolare.
Il clonazepam è risultato aumentare il rischio di “sindrome da interruzione“ quando associato a paroxetina per il trattamento della depressione e ansietà nella donna gravida. La “sindrome da interruzione“ è stata riportata nei neonati esposti agli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) nell’ultima fase della gravidanza. Questa sindrome che consiste in una sorta di difficoltà di adattamento del neonato alla vita extrauterina è probabilmente una forma di sindrome da astinenza verso gli SSRI (Oberlander et al., 2004).
La FDA ha inserito il clonazepam in classe D per l’uso in gravidanza. A questa classe appartengono i farmaci per i quali c'è evidenza di rischio fetale nell'uomo, ma i cui benefici clinici in gravidanza potrebbero essere accettabili nonostante il rischio (ad es. se il farmaco è necessario per la sopravvivenza della paziente oppure per una grave malattia per la quale farmaci più sicuri non possono essere usati o sono inefficaci).

Allattamento: il clonazepam viene secreto nel latte materno e può provocare, nel lattante, letargia, inappetenza e calo ponderale.

DL50: dopo somministrazione orale > 4000 mg/kg (topo, ratto); pari a 550+/-120 mg/kg (ratto appena nato); > 2000 mg/kg (coniglio).