Clomifene

Clomid

Farmacologia - Come agisce Clomifene?

Il clomifene (INN: clomiphene) è un estrogeno di sintesi, non steroideo, utilizzato per indurre l’ovulazione nelle donne che presentano cicli mestruali senza ovulazione (cicli anovulatori) o caratterizzati da una fase luteinica non sufficiente.

Il clomifene è commercializzato sotto forma di clomifene citrato, come miscela racemica di due isomeri, il cisclomifene e il transclomifene.

Il clomifene è un farmaco con notevole potenza farmacologica in grado di interagire con i recettori degli estrogeni dei tessuti corporei quali ipotalamo, ghiandola pituitaria (ipofisi), ovaie, vagina, endometrio e cervice.

A livello ipotalamico, principale sede d’azione, il clomifene esplica attività antiestrogenica (riduzione dei recettori per gli estrogeni) che comporta un aumento del rilascio dell’ormone GnRH (ormone rilasciante le gonadotropine o Gonadotropin Releasing Hormone). Il GnRH stimola a sua volta il rilascio delle gonadotropine ipofisarie FSH (ormone follicolo stimolante o follicle-stimulating hormone) e LH (ormone luteinizzante o luteinizing hormone) che inducono a livello ovarico la maturazione del follicolo. Gli estrogeni prodotti dal follicolo maturo per l’azione dell’FSH inducono il picco di LH ipofisario che determina la rottura del follicolo stesso e l’ovulazione. Il clomifene interviene anche nella conversione di androgeni in estrogeni in sede ovarica facilitando ulteriormente il processo di accrescimento e maturazione dei follicoli nell’ovaio. Il clomifene pertanto agisce innescando il processo fisiologico che porta all’ovulazione in un normale ciclo mestruale. La sua azione presuppone quindi l’integrità dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaie.

I dati di letteratura indicano come la terapia con clomifene sia in grado di indurre l’ovulazione in circa il 70-80% delle donne trattate, di queste il 50% circa va incontro a gravidanza (Artini et al., 2010). La discrepanza tra il tasso di ovulazione e quello delle gravidanze potrebbe dipendere da vari fattori tra cui un’immaturità del follicolo ovulatorio con conseguente insufficienza del corpo luteo e un effetto antiestrogenico del clomifene a livello di cervice (muco) e di endometrio che renderebbe più difficile la fecondazione dell’ovulo e/o l’impianto dell’ovulo una volta fecondato (alcuni studi in questo ambito attribuiscono una rilevanza trascurabile degli effetti antiestrogenici del clomifene su vagina, cervice e utero) (Kelekci et al., 2004).

Il clomifene non possiede attività progestinica, attività androgena o antiandrogena; non risulta interferire sull’asse ipofisi-surrene e ipofisi-tiroide.

Clomifene e leucemia mieloide acuta
Il clomifene ha evidenziato proprietà antitumorali sulle cellule leucemiche tramite induzione dei processi di morte “programmata” (apoptosi). In uno studio pilota di fase II condotto su 11 pazienti con leucemia mieloide acuta, la somministrazione di clomifene (25-50 mg al giorno per via orale) per 7 giorni consecutivi per ciclo, fino ad un massimo di tre cicli in associazione alla chemioterapia, è risultato indurre risposta parziale o stabilizzazione della malattia (10 pazienti). Al termine del trattamento, 4 pazienti sono sopravvissuti per 6-18 mesi, mentre 7 pazienti hanno visto un rapido peggioramento degli indici di malattia (Yom-Tov et al., 2012).

Clomifene e Doping
Il clomifene è utilizzato come agente dopante per la sua attività antiestrogenica. Il testosterone viene convertito in parte in estrogeni che partecipano al meccanismo di feedback negativo sul rilascio delle gonadotropine ipofisarie FSH e LH. Il clomifene antagonizzando l’azione estrogenica favorisce il rilascio di ormone luteinizzante (LH) che determina a sua volta un aumento della secrezione di testosterone dai testicoli. Lo stesso meccanismo è alla base dell’uso del clomifene per riattivare l’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi (asse HPTA) negli uomini dopo uno o più cicli di steroidi anabolizzanti. Gli steroidi anabolizzanti infatti riducono in modo significativo la concentrazione di testosterone endogeno che se permane sotto il valore limite si associa a perdita di forza e di massa muscolare. Il clomifene inoltre viene utilizzato per contrastare la ginecomastia (aumento di volume della ghiandola mammaria maschile), effetto collaterale indotto dalla riduzione di testosterone endogeno e dall’aumento di estrogeni ottenuti per conversione degli stessi steroidi anabolizzanti (per azione delle aromatasi epatiche).