Cisplatino

Indicazioni - Quali sono le indicazioni terapeutiche di Cisplatino?

Il cisplatino è un farmaco di ampia diffusione ed è impiegato per la terapia di molti tumori nonostante non abbia ricevuto le approvazioni da parte delle agenzie regolatorie per tutte le indicazioni per cui è utilizzato. Ciò è dovuto al fatto che è un farmaco in uso da molto tempo nella terapia antitumorale e non c’è un interesse economico nell’investire per il riconoscimento di nuove indicazioni perchè il suo brevetto è scaduto. È comunque importante considerare anche gli utilizzi off-label, che sono basati su evidenze scientifiche presenti in letteratura e sulla pratica clinica.

Il cisplatino è stato inoltre designato come farmaco orfano per il trattamento di alcune patologie rare. Per farmaco orfano si intende un farmaco utilizzato per la diagnosi, prevenzione o trattamento di una malattia cronica e rara, ovvero che colpisce meno di 5 persone su 10000 in Europa e meno di 5 persone su 8000 negli Stati Uniti. Tale farmaco non genera un profitto sufficiente per giustificare la ricerca e i costi di sviluppo. Per questo motivo le agenzie regolatorie internazionali hanno promosso alcuni incentivi per velocizzare e rendere meno oneroso l’iter di approvazione. Ad ogni modo il riconoscimento come farmaco orfano non è equivalente all’autorizzazione al commercio dal momento che essa si basa su dati preliminari, spesso solo preclinici, e non è ancora stata generata una dimostrazione di qualità, sicurezza ed efficacia nei pazienti.

Riportiamo di seguito le indicazioni terapeutiche per il cisplatino:

1) il cisplatino è indicato nel trattamento del carcinoma alla vescica in monoterapia o in combinazione con altri farmaci (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, Food and Drug Administration – FDA). E’ raccomandato nella terapia di prima linea del carcinoma alla vescica in stadio localmente avanzato o metastatico, in combinazione con gemcitabina (regime GC) oppure in combinazione con metotrexato/doxorubicina/vinblastina (regime MVAC); nella terapia precedente alla chirurgia (neoadiuvante) del carcinoma infiltrante il muscolo detrusore in regime MVAC, in regime GC o in combinazione con metotrexato/vinblastina (regime CMV) (European Medicines Agency - EMA, AIFA; Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2018). È stato approvato per l’utilizzo in monoterapia per i pazienti con carcinoma in stadio avanzato non trattabile con chirurgia o radioterapia (FDA, AIFA);

2) il cisplatino è indicato nel trattamento del carcinoma al testicolo avanzato o metastatico in monoterapia o in combinazione con altri farmaci (AIFA, FDA). È stato approvato in combinazione con bleomicina/etoposide (regime BEP) oppure con il solo etoposide (regime PE) oppure con cisplatino e ifosfamide (regime PEI), con paclitaxel e ifosfamide (regime TIP), con vinblastina e ifosfamide (VeIP), con paclitaxel e gemcitabina (regime TPG) (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2018b), oppure in combinazione con bleomicina/vinblastina (regime PVB) (FDA);

3) il cisplatino è indicato nel trattamento del carcinoma ovarico avanzato o metastatico in monoterapia o in combinazione con altri farmaci (AIFA, FDA). Il cisplatino viene utilizzato in alternativa al carboplatino; quest’ultimo in monoterapia o in associazione a paclitaxel rappresenta lo standard di trattamento (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2018c). Il cisplatino è stato approvato in combinazione con paclitaxel (AIFA, FDA) oppure con ciclofosfamide per la terapia del carcinoma ovarico in stadio avanzato; ha ricevuto la designazione di farmaco orfano nella forma liposomiale negli USA (Food and Drug Administration – FDA, 2019a);

4) il cisplatino è indicato nel trattamento del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, in associazione a radioterapia, anche in combinazione con altri farmaci (AIFA). È stato approvato in combinazione con docetaxel/5-fluorouracile (chemioterapia di induzione) o in combinazione con gemcitabina nella terapia di tumori localmente avanzati a cellule squamose (AIFA). Ha ricevuto il riconoscimento come farmaco orfano per il carcinoma a cellule squamose nella terapia di combinazione con l’epinefrina (2000) e nella sua formulazione in ChemoThin wafer (sistema a rilascio lento) (2015) per la terapia del carcinoma orale in siti anatomicamente accessibili (labbra, lingua, gengive, palato, ghiandole salivari, ecc.) (Food and Drug Administration – FDA, 2019a);

5) il cisplatino in associazione a paclitaxel è indicato nel trattamento del tumore al polmone non a piccole cellule (NSCLC) non operabile e/o trattabile con radioterapia (terapia di prima linea) (AIFA, FDA). È stato approvato in combinazione con docetaxel in pazienti con tumore non operabile, localmente avanzato o metastatico, che non hanno ricevuto precedente chemioterapia (AIFA); con gemcitabina o con pemetrexed (con l’eccezione di tumori con predominanza di cellule squamose) o con vinorelbina nella terapia di prima linea di tumori localmente avanzati o metastatici non operabili (AIFA, FDA); con vinorelbina per trattamenti di chemioterapia adiuvante (trattamento post chirurgico per tumori allo stadio II-III) (Associazione Italiana di Medicina Oncologica – AIOM, 2018f). È stato approvato in combinazione con gemcitabina/necitumumab nella terapia di prima linea dei tumori in stadio avanzato o metastatici a cellule squamose che esprimono EGFR (EMA);

6) il cisplatino è indicato in combinazione con etoposide nel trattamento del tumore al polmone a piccole cellule (SCLC) (AIFA);

7) il cisplatino in combinazione con pemetrexed è stato approvato in pazienti non pretrattati, per la terapia del mesotelioma pleurico maligno non operabile (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2019a). Tale regime è attualmente considerato il trattamento sistemico di prima linea (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2018a). E’ stato approvato anche in combinazione con raltitrexed (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2017; Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2018a). Il cisplatino ha ricevuto la designazione di farmaco orfano per il mesotelioma pleurico per il trattamento locale in Europa (2016) e negli USA (2017) (Food and Drug Administration – FDA, 2019a; Europena Medicines Agency – EMA, 2016): un sottile strato di materiale contenente cisplatino è impiantato nel polmone durante la chirurgia e rilascia il farmaco in modo graduale e localizzato;

8) il cisplatino è indicato nel trattamento del carcinoma alla cervice uterina in combinazione con altri chemioterapici o con la radioterapia (AIFA). È stato approvato in combinazione con topotecan oppure con paclitaxel/bevacizumab nella terapia di pazienti con tumore alla cervice persistente, ricorrente o metastatico (AIFA, FDA, EMA);

9) il cisplatino è indicato nel trattamento del carcinoma della prostata, in combinazione con altri farmaci (AIFA);

10) il cisplatino è indicato nel trattamento dei linfomi (AIFA); è utilizzato in combinazione con desametasone, citarabina (regime DHAP), come terapia di salvataggio nei pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato/refrattario, nei pazienti con linfoma di Hodgkin (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2018m); è utilizzato come regime DHAP con rituximab nel linfoma mantellare; è utilizzato in associazione a gemcitabina più desametasone con o senza rituximab;

11) il cisplatino è indicato nel trattamento dell’osteosarcoma (AIFA). È utilizzato anche in forma di complessi lipidici, somministrato per via inalatoria. Questa formulazione ha ricevuto lo status di farmaco orfano in Europa (2013) e negli USA (2007) per il trattamento delle metastasi ossee che si sviluppano nella quasi totalità dei pazienti affetti da osteosarcoma (Food and Drug Administration – FDA, 2019A; European Medicines Agency – EMA, 2013);

12) il cisplatino è indicato nel trattamento del carcinoma dell’esofago (AIFA);

13) il cisplatino è indicato nel trattamento del carcinoma della tiroide (AIFA). Il cisplatino è utilizzato da solo oppure in combinazione con docetaxel oppure con doxorubicina e 5-fluorouracile nel trattamento del tumore anaplastico (Seto et al., 2015; Tanaka et al., 2011); in regimi chemioterapici aggressivi (cisplatino/bleomicina/etoposide oppure cisplatino, ciclofosfamide/adriamicina oppure bleomicina/vincristina/cisplatino oppure vincristina/metotrexato/bleomicina/cisplatino) nel trattamento del teratoma maligno (Ting et al., 2019);

14) il cisplatino è indicato nel trattamento del melanoma maligno, (AIFA). Ha ricevuto il riconoscimento di farmaco orfano per questa indicazione nella terapia di combinazione con l’epinefrina (2000) (Food and Drug Administration – FDA, 2019a);

15) il cisplatino in forma liposomiale è utilizzato nel trattamento del carcinoma pancreatico e catalogato come farmaco orfano per quest’indicazione (European Medicines Agency – EMA, 2007);

16) il cisplatino è usato nel trattamento dell’iperparatiroidismo (HPT) nei pazienti pediatrici con patologie renali croniche sottoposti a dialisi ed è stato riconosciuto come farmaco orfano per questa indicazione (FDA).

Uso off-label

a) il cisplatino è usato nei pazienti adulti in combinazione con altri farmaci antitumorali nel trattamento di salvataggio dei linfomi maligni (Hodgkin e non-Hodgkin) con indicazioni diverse da quanto approvato (Cabanillas et al., 1988).
1) linfomi non Hodgkin: il cisplatino è utilizzato in combinazione con citarabina/desametasone (regime DHAP) oppure con gemcitabina/desametasone (regime GDP) per la terapia di linfomi aggressivi, refrattari o recidivati, in pazienti eleggibili al trapianto. Per i tumori CD20-positivi, al regime GDP è associato l’utilizzo dell’anticorpo monoclonale rituximab (regime R-GDP), mentre al regime DHAP è associato l’ofatumumab;
2) linfomi Hodgkin: il cisplatino è utilizzato in combinazione con etoposide/metilprednisolone/citarabina (regime ESHAP) o con citarabina/desametasone (regime DHAP) per la terapia di pazienti con linfomi recidivati o refrattari;

b) il cisplatino è utilizzato in ambito pediatrico per il trattamento dei linfomi non Hodgkin e linfomi Hodgkin alla ricaduta (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2018);

c) il cisplatino è utilizzato (uso consolidato) in pazienti adulti in monoterapia o in associazione nel trattamento dei tumori solidi con indicazioni diverse da quelle eventualmente approvate. In particolare il cisplatino è utilizzato per il carcinoma della mammella, il mesotelioma pleurico, il carcinoma dello stomaco, il carcinoma spinocellulare della cute, il carcinoma del pancreas, le neoplasie celebrali, il carcinoma della cervice uterina, le neoplasie a sede primitiva ignota, il colangiocarcinoma e il carcinoma delle vie biliari (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2019):
1) carcinoma della mammella: il cisplatino è utilizzato spesso in combinazione con trastuzumab per i tumori che iperesprimono la proteina HER2;
2) mesotelioma pleurico maligno: il cisplatino, somministrato per via endovenosa, è utilizzato in combinazione con gemcitabina o in combinazione con pemetrexed/bevacizumab per la terapia del mesotelioma pleurico avanzato e inoperabile (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2018a); è utilizzato per il trattamento intraperitoneale del mesotelioma peritoneale maligno in combinazione con mitomicina C;
3) carcinoma gastrico o gastroesofageo: il cisplatino è utilizzato in combinazione con 5-fluorouracile (regime CF), con capecitabine (regime CX), con epirubicina/5-fluorouracile (regime ECF) oppure con epirubicina/capecitabina (regime ECX) nella terapia di pazienti con carcinoma resecabile, eventualmente combinato anche a radioterapia; il cisplatino in associazione a 5-fluorouracile o capecitabina è utilizzato come chemioterapia adiuvante (opzione terapeutica di prima linea) (Associazione Italiana di Medicina Oncologica, 2018g); è utilizzato in combinazione 5-fluorouracile, con epirubicina, con epirubicina/5-fluorouracile o capecitabina, con 5-fluorouracile/mitomicina, con 5-fluorouracile e taxani in caso di carcinoma localmente avanzato o metastatico; con tegafur/gimeracil/oteracil per la terapia di prima linea dei carcinomi metastatici; con trastuzumab/5-fluorouracile o con trastuzumab/capecitabina per la terapia di prima linea di pazienti con tumore metastatico HER2 positivo;
4) carcinoma spinocellulare (anche noto come carcinoma squamocellulare) della cute: il cisplatino è utilizzato come opzione terapeutica di prima linea nei pazienti con tumore recidivato e/o metastatico (Jarkowski et al., 2016). Negli studi clinici è stato utilizzato con antracicline (doxorubicina o epirubicina) oppure con 5-fluorouracile oppure con docetaxel;
5) carcinoma ovarico: il cisplatino, somministrato per via intraperitoneale, è utilizzato in combinazione con paclitaxel nella terapia di prima linea successiva alla chirurgia di tumori in stadio avanzato; è utilizzato nel trattamento del tumore alle cellule germinali dell’ovaio in combinazione con etoposide/bleomicina (regime BEP) oppure con ifosfamide (FDA); è in studio l’utilizzo del cisplatino in forma liposomiale (negli USA, il cisplatino ha ricevuto la designazione di farmaco orfano in questa formulazione per il trattamento del tumore ovarico) (Food and Drug Administration – FDA, 2019a);
6) tumore del polmone non a piccole cellule (NSCLC): il cisplatino è utilizzato (terapia adiuvante) in combinazione con vindasina o vinblastina o etoposide oppure con mitomicina/vindasina (o vinblastina o ifosfamide) (Associazione Italiana di Medicina Oncologica, 2018f); è utilizzato in combinazione con vinblastina e radioterapia o con mitomicina/vinblastina (regime MVP) o con ifosfamide/mitomicina (regime MIC) in pazienti con NSCLC non operabile; è utilizzato in combinazione con vinorelbina/cetuximab, o con etoposide e radioterapia, o con irinotecan per il trattamento di NSCLC in stadio avanzato;
7) tumore del polmone a piccole cellule (SCLC): il cisplatino è utilizzato in combinazione con irinotecan oppure in combinazione con etoposide/irinotecan in pazienti con malattia recidivante;
8) tumore dell’endometrio: il cisplatinoè utilizzato in combinazione con doxorubicina oppure doxorubicina e paclitaxel (regime TAP) per la terapia del carcinoma all’endometrio avanzato o recidivato;
9) tumore trofoblastico gestazionale: il cisplatino è usato nelle forme di tumore ad alto rischio; è utilizzato in trattamenti di seconda linea in combinazione con bleomicina/etoposide (regime BEP) oppure con etoposide/actinomicina-D/metotrexate-etoposide/cisplatino (regime EMA-EP) (Dipartimento Rete Oncologica Piemonte e Valle d’Aosta, 2018);
10) melanoma maligno: il cisplatino è utilizzato in combinazione con dacarbazina o vinblastina/dacarbazina (regime CVD), in associazione a interferone e interleuchina-2, per la terapia di prima linea del melanoma maligno metastatico;
11) tumori epiteliali del timo (timoma e carcinoma timico): il cisplatino è utilizzato nel trattamento della malattia metastatica o recidivante come farmaco di prima linea in combinazione con taxani oppure con ciclofosfamide/doxorubicina (regime PAC) oppure in combinazione con etoposide o etoposide/ifosfamide o ciclofosfamide/doxorubicina/vincristina (regime CADO); il cisplatino combinato a docetaxel è stato utilizzato come chemioterapia adiuvante;
12) tumore del pene: il cisplatino è utilizzato in combinazione con docetaxel/5-fluorouracile (regime TPF) come trattamento chemioterapico neoadiuvante, adiuvante e di prima linea per la malattia avanzata; in combinazione con paclitaxel/ifosfamide (regime TIP) in terapia adiuvante; in combinazione con 5-fluorouracile oppure con metotressato/bleomicina (regime BMP) per la terapia del cancro localmente avanzato o metastatico (Rete Oncologica Lombardia, 2013);
13) carcinoma dell’ano: il cisplatino è utilizzato in combinazione con 5-fluorouracile (trattamento di prima linea) nel trattamento della malattia metastatica (Associazione Italiana di Medicina Oncologica – AIOM, 2018h); conferimento nel 2016 della designazione di farmaco orfano per questa indicazione negli USA (Food and Drug Administration – FDA, 2019a)
14) carcinoma epatico: il cisplatino è utilizzato in combinazione con sorafenib (farmaco di riferimento per l’epatocarcinoma avanzato) oppure con 5-fluorouracile nella terapia locoregionale epatica (Kudo et al., 2018; Ikeda et al., 2016);
15) tumori delle vie biliari: il cisplatino è usato in combinazione con gemcitabina (trattamento standard in pazienti con malattia avanzata) (Valle et al., 2014); nei trial clinici è stato utilizzato con epirubicina e 5-fluorouracile nella chemioterapia intra-arteriosa (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2018i);
16) carcinoma delle ghiandole surrenali;
17) tumore del pancreas: il cisplatino è utilizzato in associazione a epirubicina, gemcitabina e capecitabina come terapia neoadiuvante nei pazienti con adenocarcinoma duttale resecabile o come terapia sistemica nei pazienti con malattia metastatica (Associazione italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2018l);
18) medulloblastoma nell’adulto (Associazione Italiana di Oncologia Medica, 2018m);
19) mieloma multiplo: il cisplatino è utilizzato in combinazione con altri chemioterapici (con talidomide/desametasone/ciclofosfamide/etoposide oppure con ciclofosfamide/etoposide/desametasone) come opzione terapeutica successiva alla seconda linea (Rete Oncologica Piemone e valle d’Aosta, 2015).

d) il cisplatino è utilizzato (uso consolidato) in ambito pediatrico per il trattamento del neuroblastoma, epatoblastoma, medulloblastoma, osteosarcoma e tumori germinali (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2018);

e) il cisplatino è usato come parte della chemioterapia mobilizzante, utilizzata per raccogliere nel sangue periferico le cellule staminali ematopoietiche autologhe utilizzate successivamente per il trapianto di midollo autologo.