Ciclofosfamide
Endoxan
Posologia - Qual รจ la posologia di Ciclofosfamide?
Riportiamo di seguito la posologia della ciclofosfamide nelle diverse indicazioni terapeutiche.
La ciclofosfamide è un “profarmaco”, deve cioè essere attivata per via metabolica.
E’ somministrata preferibilmente per endovena o per via orale. La somministrazione per endovena è indicata nelle terapie di attacco. Se questa via di somministrazione non può essere utilizzata, la ciclofosfamide deve essere somministrato per via intramuscolare; in casi specifici può essere utilizzata la somministrazione intrapleurica, intraperitoneale o trattamenti in loco. Ottenuta la regressione dei sintomi, la terapia di mantenimento prevede la somministrazione orale.
La somministrazione endovenosa deve avvenire per iniezione lenta o infusione per ridurre il rischio di effetti collaterali (gonfiore al volto, cefalea, congestione nasale, infiammazione del cuoio capelluto), tenendo anche conto del volume e del tipo di soluzione da somministrare. La soluzione iniettabile deve essere preparata diluendo la formulazione di ciclofosfamide in soluzione fisiologica (sodio cloruro 0,9%).
La durata della terapia e l’intervallo tra una somministrazione e la successiva dipendono dalla malattia da trattare, dalla combinazione con eventuali altri farmaci, dallo stato di salute del paziente. Poiché la ciclofosfamide è nefrotossica, durante e dopo la somministrazione del farmaco devono essere ingerite sufficienti quantità di liquidi per stimolare la diuresi. Per poter consentire un’idratazione adeguata e lo svuotamento periodico della vescica è preferibile somministrare la ciclofosfamide al mattino. Per ridurre inoltre il rischio di mielosoppressione, la ciclofosfamide può essere associata a farmaci che stimolano la produzione delle cellule del sangue da parte del midollo osseo (G-CSF).
La ciclofosfamide può essere somministrata come terapia continua oppure a cicli, intervallando un certo periodo di tempo tra una somministrazione e quella successiva. In monoterapia, il dosaggio raccomandato, indicativamente, è pari a (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2016):
a) trattamento continuo: 3-6 mg/kg (corrispondente a 120-240 mg/m2 di superficie corporea) per via endovenosa
b) terapia ad intervalli di 2-5 giorni: 10-15 mg/kg (corrispondente a 400 - 600 mg/m2 di superficie corporea) per via endovenosa
c) terapia ad intervalli di 10-20 giorni: 20-40 mg/kg (corrispondente a 800 - 1600 mg/m2 di superficie corporea) per via endovenosa
La terapia di mantenimento, una volta ottenuta la regressione dei sintomi, è pari a 50-200 mg/die di ciclofosfamide per via orale. La dose può essere aumentata in caso di necessità.
La somministrazione di dosi successive di ciclofosfamide è subordinata alla misurazione di marcatori ematochimici di funzionalità renale, epatica ed emopoietica. L’insufficienza renale può compromettere la possibilità di eliminare adeguatamente il farmaco e pertanto ne può provocare un aumento dei livelli ematici con conseguente aumento della tossicità. L’insufficienza epatica può ostacolare l’attivazione metabolica della ciclofosfamide e comportare una minor efficacia terapeutica. In caso di riduzione della funzionalita renale, epatica e/o di mielosoppressione, può essere indicato ridurre o sospendere temporaneamente la ciclofosfamide. Le indicazioni prevedono (Agenzia Italiana del farmaco – AIFA, 2016):
funzionalità renale
a) ridure la dose del 50% di ciclofosfamide quando la velocità di filtrazione glomerulare scende sotto i 10 ml/minuto
b) in pazienti in dialisi deve essere mantenuto un adeguato intervallo di tempo tra la somministrazione della ciclofosfamide e la seduta dialitica poiché farmaco e metaboliti sono eliminati con la dialisi
insufficienza epatica
a) ridurre la dose del 25% di ciclofosfamide quando la concentrazione di bilirubina nel sangue è compresa tra 3,1 e 5 mg/100 ml
mielosoppressione
a) ridurre del 50% la dose di ciclofosfamide quando la concentrazione dei leucociti è pari a 4000-2500 cellule/microlitro e quella delle piastrine è compresa tra 100mila e 50mila unità/microlitro
b) sospendere la ciclofosfamide per valori di leucociti < 2500 cell/microlitro e di piastrine < 50mila unità/microlitro
Linfoma di Hodgkin
Endovena:
Terapia di combinazione con doxorubicina (adriamicina), etoposide, procarbazina, prednisone, vincristina e bleomicina (regime BEACOPP): ciclofosfamide, 650 mg/m2 per endovena il giorno 1, più doxorubicina, 25 mg/m2 per endovena il giorno 1, più etoposide, 100 mg/m2 per endovena i giorni 1-3, più procarbazina, 100 mg/m2 per via orale i giorni 1-7, più prednisone, 40 mg/m2 per via orale i giorni 1-14, più vincristina, 1,4 mg/m2 (dose massima, 2 mg) per endovena il giorno 8, più bleomicina, 10 mg/m2 per endovena il giorno 8 di cicli di 21 giorni per un numero massimo di cicli pari a 8 (Diehl et al., 1998).
Regime BEACOPP intensificato: ciclofosfamide, 1250 mg/m2 per endovena il giorno 1, più doxorubicina, 35 mg/m2 per endovena il giorno 1, più etoposide, 200 mg/m2 per endovena i giorni 1-3, più procarbazina, 100 mg/m2 per via orale i giorni 1-7, più prednisone, 40 mg/m2 per via orale i giorni 1-14, più vincristina, 1,4 mg/m2 (dose massima, 2 mg) per endovena il giorno 8, più bleomicina, 10 mg/m2 per endovena il giorno 8 di cicli di 21 giorni (Dielh et al., 1998a).
Linfoma non Hodgkin (Linfoma diffuso a grandi cellule B, linfoma follicolare)
Endovena.
Terapia di combinazione con doxorubicina (adriamicina), vincristina e prednisone o prednisolone (regime CHOP): ciclofosfamide, 750 mg/m2 per endovena il giorno 1, più doxorubicina, 50 mg/m2 per endovena il giorno 1, più vincristina, 1,4 mg/m2 (dose massima: 2 mg) per endovena il giorno 1, più prednisone (o prednisolone) 40 mg/m2 per via orale i giorni 1-5, di cicli di 14 (CHOP14) o 21 (CHOP21) giorni fino ad un massimo di 8 cicli di chemioterapia.
Terapia di combinazione rituximab più CHOP (regime R-CHOP): rituximab 375 mg/m2 il giorno 1 più il regime CHOP secondo cicli di 14 o 21 giorni.
Mieloma multiplo
Endovena.
Terapia di combinazione con cisplatino, talidomide, desametasone e etoposide: talidomide, 100 mg/die per via orale per 28 giorni, più desametasone, 40 mg/die per via orale i giorni 1, 2, 3 e 4, più ciclofosfamide, 400 mg/m2 in infusione continua i giorni 1, 2, 3, 4, più etoposide, 40 mg/m2, e cisplatino, 10 mg/m2, entrambi in infusione continua i giorni 1, 2, 3, 4 di ciascun ciclo di 28 giorni. I cicli raccomandati sono 6 (Rete Oncologica del Piemonte e della Valle d’Aosta, 2015).
Terapia di combinazione con cisplatino, etoposide e desametasone: ciclofosfamide, 400 mg/m2, più etoposide, 40 mg/m2, più cisplatino, 10 mg/m2, in infusione continua i giorni 1, 2, 3, e 4 più desametasone, 40 mg/die in bolo i giorni 1, 2, 3, 4 di ciscun ciclo di 28 giorni. I cicli raccomandati sono 6 (Rete Oncologica del Piemonte e della Valle d’Aosta, 2015).
Leucemia linfatica cronica (LLC)
Endovena.
Terapia di combinazione con fludarabina e rituximab (regime FCR): ciclofosfamide, 250 mg/m2/die per endovena i giorni 1-3, più fludarabina, 25 mg/m2/die per endovena i giorni 1-3 di cicli di 28 giorni, con rituximab, 375 mg/m2 il giorno 0 del primo ciclo e 500 mg/m2 il giorno 1 dal secondo ciclo di chemioterapia, per un numero di cicli di terapia pari a 6 (Hallek et al., 2010).
Carcinoma dell’ovaio
Endovena.
La terapia di riferimento nel trattamento del carcinoma ovarico è costituita dall’associazione carboplatino AUC5 e paclitaxel (175 mg/m2 in infusione endovena di 3 ore ogni 21 giorni).
Prima dell’introduzione del paclitaxel, il trattamento di riferimento per il carcinoma ovarico avanzato era rappresentato dalla combinazione cisplatino/ciclofosfamide (cisplatino 75-100 mg/m2 ogni 4 settimane più ciclofosfamide 600 mg/m2 per endovena ogni 4 settimane) (Piccart et al., 2000).
Carcinoma della mammella
(Chemioterapia adiuvante)
Orale.
Terapia di combinazione con metotrexato e 5-fluorouracile (regime CFM standard): ciclofosfamide, 100 mg/die per via orale i giorni 1-14, più metotrexato, 40 mg/m2 per endovena i giorni 1 e 8, più 5-fluorouracile, 600 mg/m2 per endovena i giorni 1 e 8 di un ciclo di 28 giorni, per un numero di cicli di chemioterapia pari a 6 (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019).
Terapia di combinazione con doxorubicina (adriamicina) e 5-fluorouracile (regime CAF): ciclofosfamide, 100 mg/die per via orale i giorni 1-14, più doxorubicina (adriamicina), 30 mg/m2 per endovena i giorni 1 e 8, più 5-fluorouracile, 500 mg/m2 per endovena i giorni 1 e 8 di cicli di 28 giorni, per un numero di cicli di chemioterapia complessivi pari a 6 (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019).
Terapia di combinazione con epirubicina e 5-fluorouracile (regime CEF Canadese): ciclofosfamide, 75 mg/die per via orale i giorni 1-14, più epirubicina, 60 mg/m2 per endovena i giorni 1 e 8, più 5-fluorouracile, 600 mg/m2 per endovena i giorni 1 e 8 di cicli di 28 giorni, per un numero di cicli di chemioterapia complessivi pari a 6 (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019).
Endovena.
Terapia di combinazione con metotrexato e 5-fluorouracile (regime CMF endovena): ciclofosfamide, 60 mg/m2 per endovena i giorni 1 e 8, più metotrexato, 40 mg/m2 per endovena i giorni 1 e 8, più 5-fluorouracile, 600 mg/m2 per endovena i giorni 1 e 8 di un ciclo di 28 giorni, per un numero di cicli di chemioterapia pari a 6 (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019).
Regime con doxorubicina (adriamicina) oppure con epirubicina (regime AC/EC): doxorubicina (adriamicina), 60 mg/m2 per endovena il giorno 1 oppure, in alternativa, epirubicina, 90 mg/m2 per endovena il giorno 1, più ciclofosfamide, 600 mg/m2 per endovena il giorno 1 di cicli di 21 giorni per 4 cicli di chemioterapia (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019).
Terapia di combinazione con doxorubicina (adriamicina) oppure epirubicina più terapia CMF (regime A/E + CMF): Doxorubicina (adriamicina) 75 mg/m2 per endovena il giorno 1, oppure, in alternativa, epirubicina, 90 mg/m2 per endovena il giorno 1 di cicli di 21 giorni in associazione al regime CMF standard o endovena per un numero di cicli di chemioterapia complessivi pari a 4 (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019).
Terapia di combinazione con doxorubicina (adriamicina) più 5-fluorouracile (regime FAC): ciclofosfamide, 500-600 mg/m2 per endovena il giorno 1, più doxorubicina (adriamicina), 50-60 mg/m2 per endovena il giorno 1, più 5-fluorouracile, 500-600 mg/m2 per endovena il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni, per un numero di cicli di chemioterapia pari a 6 (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019).
Terapia di combinazione con epirubicina più 5-fluorouracile (regime FEC): ciclofosfamide, 500-600 mg/m2 per endovena il giorno 1, più epirubicina, 75-100 mg/m2 per endovena il giorno 1, più 5-fluorouracile, 500-600 mg/m2 per endovena il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni, per un numero di cicli di chemioterapia pari a 6 (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019).
Terapia di combinazione con doxorubicina (adriamicina) oppure epirubicina e paclitaxel (regime AC/EC più paclitaxel settimanale): al regime AC oppure CE per 4 cicli di chemioterapia si associa paclitaxel, 80 mg/m2 una volta alla settimana, per 12 settimane (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019).
Terapia di combinazione con epirubicina, 5-fluorouracile e paclitaxel (regime FEC più paclitaxel settimanale): al regime FEC per 4 cicli di chemioterapia si associa paclitaxel, 100 mg/m2 una volta alla settimana per 8 settimane (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019).
Terapia di combinazione con doxorubicina (adriamicina) e docetaxel (regime AC più docetaxel): al regime AC per 4 cicli di chemioterapia si aggiunge al primo giorno di ogni ciclo docetaxel, 100 mg/m2 (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019).
Terapia di combinazione con epirubicina, 5-fluorouracile e docetaxel (regime FEC100 più docetaxel): ciclofosfamide, 500 mg/m2 per endovena il giorno 1, più epirubicina, 100 mg/m2 per endovena il giorno 1, più 5-fluorouracile, 500 mg/m2 per endovena il giorno 1, più docetaxel, 100 mg/m2 per endovena il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni, per un numero di cicli di chemioterapia pari a 3 (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019).
Terapia di combinazione con doxorubicina (adriamicina) e docetaxel (regime TAC): ciclofosfamide, 500 mg/m2 per endovena il giorno 1, più doxorubicina (adriamicina), 50 mg/m2 per endovena il giorno 1, più docetaxel, 75 mg/m2 per endovena il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni, per un numero di cicli di chemioterapia pari a 6; somministrare G-CSF come profilassi primaria per il rischio di neutropenia febbrile (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019).
Terapia di combinazione con docetaxel (regime TC): ciclofosfamide, 600 mg/m2 per endovena il giorno 1, più docetaxel, 75 mg/m2 per endovena il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni, per un numero di cicli di chemioterapia pari a 4 (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019).
Terapia di combinazione con doxorubicina (adriamicina) oppure epirubicina e paclitaxel dose dense (regime AC/CE più paclitaxel dose dense): doxorubicina (adriamicina), 60 mg/m2 per endovena il giorno 1 oppure, in alternativa, epirubicina, 90 mg/m2 per endovena il giorno 1, più ciclofosfamide, 600 mg/m2 per endovena il giorno 1 più paclitaxel, 175 mg/m2 per endovena il giorno 1 di cicli di 15 giorni per un numero complessivo di cicli di chemioterapia paria 4 (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019).
Retinoblastoma
Endovena.
Terapia di combinazione con vincristina e doxorubicina (adriamicina) (regime VDC): (bambini con età < 12 anni) ciclofosfamide, 40 mg/kg per endovena il giorno 1 (con mesna 200 mg/m2 a 0, 3, 6, 9 ore), più vincristina, 0,05 mg/kg per endovena il giorno 1, più doxorubicina (adriamicina), 1,5 mg/kg per endovena il giorno 1 di cicli di 21 giorni per 4 cicli di chemioterapia; (bambini con età > 12 anni) ciclofosfamide, 1200 mg/m2 per endovena il giorno 1 (con mesna 200 mg/m2 a 0, 3, 6, 9 ore), più vincristina, 1,5 mg/m2 (dose massima: 2 mg) per endovena il giorno 1, più doxorubicina (adriamicina), 45 mg/m2 per endovena il giorno 1 di cicli di 21 giorni per 4 cicli di chemioterapia.
Indipendentemente dall’età, ogni ciclo di chemioterapia deve prevedere la somministrazione del fattore stimolante la colonia dei granulociti, G-CSF, (dose: 5 mcg/kg/die fino a valori di ANC (conta assoluta dei neutrofili) > 2000/microlitro) (Sullivan et al., 2014).
In pazienti con tumore più esteso, il regime VDC può essere alternato al regime con vincristina, carboplatino e etoposide (regime VCE) per un numero complessivo di 6 cicli chemioterapici (Sullivan et al., 2014).
Terapia di combinazione con vincristina, etoposide e carboplatino: ciclofosfamide, 1200 mg/m2 per endovena il giorno 1, più vincristina, 1,5 mg/m2 (dose massima: 2 mg) per endovena il giorno 1, più etoposide, 450 mg/m2 per endovena il giorno 1, più carboplatino, 300 mg/m2 per endovena il giorno 1 di un ciclo di 21 giorni, per un numero complessivo di 4 cicli di chemioterapia (Hertzberg et al., 2001).
Timoma
Endovena.
Terapia di combinazione con cisplatino e doxorubicina (regime PAC): ciclofosfamide, 500 mg/m2 per endovena il giorno 1, più cisplatino, 50 mg/m2 in infusione endovena il giorno 1, più doxorubicina, 50 mg/m2 per endovena il giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni. In letteratura sono riportati un numero di cicli variabile, fino ad un massimo di 8 cicli oppure di 2-4 cicli se la chemioterapia è associata alla radioterapia (Loehrer et al., 1994 e 1997).
Terapia di combinazione con cisplatino, doxorubicina e vincristina (regime ADOC): cisplatino, 50 mg/m2 il giorno 1, più doxorubicina, 40 mg/m2 il giorno 1, più vincristina 0,6 mg/m2 il giorno 2, più ciclofosfamide 700 mg/m2 il giorno 4 di ciascun ciclo di 21 (Berruti et al., 1999).
Neuroblastoma
Endovena.
Nei trial clinici la combinazione cisplatino (40 mg/m2/die i giorni 1-5) più etoposide (100 mg/m2/die i giorni 1-5), alternata a ciclofosfamide (300 mg/m2/die i giorni 1-5) più vincristina (1,5 mg/m2/die i giorni 1-5) più doxorubicina (60 mg/m2 il giorno 5) è stata utilizzata come chemioterapia di induzione (due cicli) prima del trattamento chirurgico (Coze et al., 1997).
Granulomatosi con poliangioite (granulomatosi di Wegener)
Orale.
Adulti: 1,5-3 mg/kg/die di ciclofosfamide in associazione a corticosteroidi ad alte dosi (Sistema Nazionale Linee Guida – SNLG, 2018).
Endovena.
Adulti: 750-1000 mg di ciclofosfamide per via endovenosa pulsatile in associazione a corticosteroidi ad alte dosi (Sistema Nazionale Linee Guida – SNLG, 2018).
Polimiosite/Dermatomiosite
Endovena.
Adulti: 500-1000 mg/m2/mese di ciclofosfamide in bolo. Le linee guida raccomandano di non superare una dose totale cumulativa di 9 grammi (casi con impegno polmonare attivo). Inoltre ad ogni somministrazione di ciclofosfamide deve essere associato mesna, inibitori 5-HT3 e idratazione (almeno 1,5 litri di acqua) (Sistema Nazionale Linee Guida – SNLG, 2018).
