Ciclofosfamide

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Indicazioni - Quali sono le indicazioni terapeutiche di Ciclofosfamide?

Riportiamo di seguito le indicazioni terapeutiche per la ciclofosfamide:

1) Linfoma di Hodgkin
La ciclofosfamide è indicata nel trattamento del linfoma di Hodgkin (indicazione approvata anche dall’agenzia americana Food and Drug Administration, FDA) (Food and Drug Administration – FDA, 2014). Il linfoma di Hodgkin, che rappresenta circa lo 0,5% di tutti i tumori diagnosticati, presenta due picchi di incidenza, a 20-30 anni e dopo i 70 anni. La ciclofosfamide è utilizzata nel regime di combinazione BEACOPP (standard o “dose escaleted” cioè “intensificato”): bleomicina, etoposide, doxorubicina (nota anche come adriamicina), ciclofosfamide, vincristina, procarbazina e prednisolone. Il regime BEACOPP è usato in caso di mancata remissione metabolica dopo la terapia standard ABVD (doxorubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) oppure, in pazienti selezionati, come alternativa alla terapia standard ABVD; lo schema BEACOPP associato a terapia antiretrovirale HAART è indicato in pazienti con HIV e linfoma di Hodgkin disseminato (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2018; Hartmann et al., 2003);

2) Linfoma non Hodgkin
La ciclofosfamide è indicata nel trattamento del linfoma non Hodgkin (la FDA ha approvato la ciclofosfamide per: linfoma linfocitico nodulare e diffuso, linfoma a cellule miste, linfoma istiocitico, linfoma di Burkitt) (Food and Drug Administration – FDA, 2014). La forma più diffusa di linfoma non Hodgkin è il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) che rappresenta il 30% di tutti i linfomi, con un picco di incidenza attorno ai 60 anni: il regime terapeutico standard è ciclofosfamide/doxorubicina (adriamicina)/vincristina/prednisone più rituximab (regime R-CHOP) con o senza radioterapia; in caso di linfoma follicolare, 20% di tutti i tipi di linfoma non Hodgkin, il regime R-CHOP è preferibile a R-CVP (ciclofosfamide/vincristina/prednisone) in caso di malattia sintomatica in stadio avanzato (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2018);

3) mieloma multiplo
La ciclofosfamide è indicata nel trattamento del mieloma multiplo (indicazione approvata anche dalla FDA) (Food and Drug Administration – FDA, 2014). In pazienti non candidati a trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche (ASCT), l’associazione ciclofosfamide/prednisone/talidomide (regime CTD) è considerata terapia alternativa di prima linea; in pazienti candidati a ASCT, la ciclofosfamide aggiunta al regime bortezomib/desametasone (VD) oppure aggiunta alla combinazione talidomide/desametasone è considerata una terapia alternativa di induzione pre-trapianto, per ridurre le cellule tumorali prima della raccolta delle cellule staminali (Associazione Italiana di Oncologia Medica-AIOM, 2018a);

4) Leucemia
La ciclofosfamide è indicata nel trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) (farmaco di prima linea); leucemia mieloide cronica (LMC) (in associazione a busulfan come regime di condizionamento in caso di trapianto di cellule staminali allogeniche); leucemia mieloide acuta (LMA) e leucemia nonlinfocitica acuta (ANLL) (come terapia di induzione o post-induzione) (la FDA ha approvato la ciclofosfamide nel trattamento della leucemia linfatica cronica, leucemia granulocitica cronica, leucemia mieloide e monocitica acuta, leucemia linfoblastica acuta) (Food and Drug Administration – FDA, 2014);

5) Micosi fungoide
La ciclofosfamide è indicata nel trattamento della micosi fungoide avanzata (monoterapia, regimi di combinazione) (indicazione approvata anche dalla FDA) (Food and Drug Administration – FDA, 2014). La micosi fungoide rappresenta il tipo più diffuso di linfoma cutaneo primario a cellule T, che a sua volta rappresenta il 75-85% di tutti i linfomi cutanei primari;

6) Carcinoma ovarico
La ciclofosfamide è indicata nel trattamento del carcinoma ovarico (la FDA ha approvato la ciclofosfamide per l’adenocarcinoma ovarico) (Food and Drug Administration – FDA, 2014);

7) Retinoblastoma
La ciclofosfamide è indicata nel trattamento del retinoblastoma (regime di combinazione) (indicazione approvata anche dalla FDA) (Food and Drug Administration – FDA, 2014). Il retinoblastoma è la più frequente neoplasia dell’occhio nel bambino e rappresenta il 3% di tutti i tumori infantili; in circa il 70% dei casi il tumore è unilaterale. Il retinoblastoma può estendersi dalla retina all’orbita, al nervo ottico, al cervello e formare metastasi a distanza;

8) Tumore al seno
La ciclofosfamide è indicata nel trattamento del tumore al seno (indicazione approvata anche dalla FDA) (Food and Drug Administration – FDA, 2014). Regimi di combinazione che includono ciclofosfamide sono considerati terapia di prima linea per il trattamento sistemico dopo intervento chirurgico (chemioterapia adiuvante). Regimi di chemioterapia adiuvante con ciclofosfamide riducono il tasso di recidiva e aumentano la sopravvivenza complessiva nelle donne in pre- e postmenopausa. La combinazione ciclofosfamide/metotrexato/fluorouracile (regime CMF) ha rappresentato lo standard di riferimento per molto tempo; successivamenti sono stati definiti protocolli più efficaci anche se con tossicità più elevata contenenti anche antracicline (regimi di 2° generazione) o antracicline e taxani (regimi di 3° generazione). I regimi chemioterapici usati come trattamento adiuvante possono essere utilizzati anche come terapia neo-adiuvante ovvero precedente l’intervento chirurgico. I regimi neo-adiuvanti più utilizzati includono l’associazione ciclofosfamide/antraciclina seguiti o preceduti dalla somministrazione di un taxano; nei pazienti che non possono essere trattati con antracicline, la ciclofosfamide è associata al taxano (Associazione Italiana di Oncologia Medica, 2019);

9) Tumore polmonare non a piccole cellule
La ciclofosfamide è indicata nel trattamento del tumore al polmone non a piccole cellule (una delle terapie di combinazione più utilizzate comprende ciclofosfamide/doxorubicina/vincristina oppure ciclofosfamide/doxorubicina/etoposide) (Ministero della Salute, 2010);

10) la ciclofosfamide è indicata nel trattamento dei sarcomi;

11) Teratoma maligno
La ciclofosfamide è indicata in associazione a cisplatino e adriamicina nel trattamento del teratoma maligno (Ting et al., 2019);

12) Carcinoma delle ghiandole salivari
La ciclofosfamide è indicata in associazione a cisplatino e adriamicina (regime CAP) nel trattamento dei carcinomi delle ghiandole salivari quando non è possibile ricorrere alla chirurgia o alla terapia radiante, in presenza di sintomi e/o progressione della malattia (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2018b);

13) Neoplasie neuroendocrine
La ciclofosfamide è impiegata nella chemioterapia palliativa del carcinoma a cellule di Merkel con metastasi a distanza in associazione ad altri farmaci antitumorali (ad esempio, ciclofosfamide/doxorubicina/vincristina); in caso di feocromocitoma/paragalglioma metastatico (gli schemi di chemioterapia più utilizzati contengono ciclofosfamide/dacarbazina/vincristina (regime CVD) e/o doxorubicina (regimi CVDD o CDD); in caso di carcinoma midollare tiroideo (terapia non di prima linea) (Associazione Italiana di Oncologia Medica – AIOM, 2019a);

14) Neuroblastoma (malattia disseminata) (indicazione approvata anche dalla FDA) (Food and Drug Administration – FDA, 2014);

15) Sindrome nefrosica a lesioni minime
La ciclofosfamide è indicata (indicazione approvata dalla FDA) in pazienti pediatrici che non hanno risposto o non possono essere trattati con terapia steroidea (Food and Drug Administration – FDA, 2014);

16) Malattie sistemiche reumatiche
La ciclofosfamide è indicata nel trattamento di malattie sistemiche reumatiche: glomerulonefriti, vasculiti primarie e secondarie (nella granulomatosi con angioite o granulomatosi di Wegener, la terapia orale con ciclofosfamide è il trattamento standard, in associazione ai corticosteroidi ad alto dosaggio nelle forme gravi di malattia), polimiosite/dermatomiosite resistente, sindrome di Sjogren, sclerosi sistemica, malattia interstiziale polmonare, sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi “catastrofica”, lupus eritematoso sistemico con coinvolgimento neurologico, artrite reumatoide) (Sistema Nazionale Linee Guida – SNLG, 2018).

Uso off label

a) la ciclofosfamide è utilizzata (uso consolidato) in pazienti adulti, in associazione ad altri farmaci antitumorali, con indicazioni diverse da quelle approvate, in particolare:

• tumori solidi (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2020): la ciclofosfamide è utilizzata ad alto dosaggio nei regimi di condizionamento pre-trapianto
• tumori del sangue (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2019): la ciclofosfamide è utilizzata, da sola o in associazione, in regimi ad alte dosi (regimi di condizionamento) prima del trapianto di cellule staminali emopoietiche e nella mobilizzazione di cellule staminali periferiche. In quest’ultimo caso la ciclofosfamide (2-4 g/m2) è associata a fattori di stimolazione dei granulociti, G-CSF (come lenograstim, 5-10 mcg/kg/die). Nel sangue periferico le cellule staminali sono normalmente in concentrazione molto bassa; la somministrazione di fattori che stimolano la loro produzione e di farmaci antitumorali, quali la ciclofosfamide, aumenta la loro concentrazione e ne permette la raccolta, dal sangue periferico, in quantità sufficiente per essere autotrapiantate in un secondo momento e preservare in questo modo la funzione emopoietica del midollo osseo. Il meccanismo con cui la ciclofosfamide favorisce la mobilizzazione delle cellule staminali non è stato ancora chiarito, ma le ipotesi formulate si rifanno soprattutto alla capacità del farmaco di modificare il microambiente midollare (Bensinger et al., 2009).
• patologie neurologiche (Agenzia Italiana del farmaco – AIFA, 2020a): la ciclofosfamide è usata nel trattamento di malattie autoimmuni a carattere neurologico (sclerosi multipla)

b) la ciclofosfamide è utilizzata in ambito pediatrico per il trattamento (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2018):

• leucemia linfoblastica acuta
• linfoma non-Hodgkin
• linfoma di Hodgkin
• neuroblastoma
• rabdomiosarcoma
• glioma a basso grado
• sindrome di Ewing
• medulloblastoma
• osteosarcoma
• epatoblastoma
• vasculiti sistemiche
• sindrome nefrosica non responsiva o con corticodipendenza dallo steroide

c) l’uso della ciclofosfamide come immunosoppressore in caso di trapianto di rene, fegato, cuore e midollo osseo è considerato off label negli USA. Secondo alcuni ricercatori, la ciclofosfamide può essere considerata efficace quanto l’azatioprina nel trapianto di rene e più efficace nel trapianto di fegato. Poichè però la ciclofosfamide è un farmaco piuttosto tossico, il suo uso dovrebbe essere limitato ai pazienti refrattari ai corticosteroidi o a farmaci meno tossici o, comunque, dovrebbe essere limitato nel tempo (American Society of Health-System Pharmacists, 2019).