Budesonide
Aircort, Symbicort, Pulmaxan e altri
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Budesonide?
La budesonide presenta due forme epimeriche non interconvertibili (studi in vitro): 22R e 22S. L’epimero 22R è due volte più attivo dell’epimero 22S.
Biodisponibilità: 73% (inalazione con novolizer); 15% della dose nominale, corrispondente al 40-70% della dose erogata al paziente (inalazione con nebulizzatore jet)
La budesonide viene rapidamente assorbita a livello polmonare: dopo inalazione il picco plasmatico viene raggiunto in 30 minuti. Circa il 20-30%% della dose somministrata arriva ai polmoni; la restante quota si deposita a livello del cavo orale e viene successivamente deglutita. La quantità di farmaco che si deposita nel cavo orofaringeo e passa a livello sistemico rappresenta circa il 20% della quantità di farmaco disponibile nell’organismo.
La somministrazione di budesonide con turbohaler mostra un profilo farmacocinetico lineare (range terapeutico: 400-3200 mcg/die) (Kaiser et al., 1999).
Picco plasmatico: 0,63 nmoli/L (dose pari a 1600 mcg inalata con novolizer); 4 nmoli/L (dose di 2 mg inalata con nebulizzatore jet).
Dopo somministrazione ripetuta (con turbohaler), sia il picco plasmatico che il valore di AUC della budesonide aumentano. Il farmaco si accumula nell’organismo. E’ possibile che questo fenomeno dipenda dal fatto che la budesonide si lega agli acidi grassi intracellulari, meccanismo tramite il quale il farmaco potrebbe esplicare un effetto antinfiammatorio locale prolungato (Miller-Larsson, 1998). In base infatti al valore dell’emivita non sarebbe giustificato l’accumulo tissutale della budesonide.
Somministrata per via orale sottoforma di preparazioni standard, la budesonide viene assorbita dal digiuno e quindi trasformata nel fegato in metaboliti dotati di minima attività. Per effetto di primo passaggio epatico la biodisponibilità orale è pari all’11% (Ryrfeldt et al., 1982).
Dopo somministrazione orale di budesonide a rilascio controllato, il farmaco viene rilasciato e assorbito a livello di ileo e colon ascendente. La biodisponibilità è pari al 9-21%. La presenza di cibo impatta in modo poco significativo sull’assorbimento della budesonide. La farmacocinetica risulta proporzionale alla dose nel range terapeutico di 3-15 mg (Edsbacker, Andersson, 2004).
Dopo somministrazione orale il picco plasmatico si ottiene in circa 3-5 ore.
Picco plasmatico: 5-10 nmoli/L (dose di 9 mg di budesonide a rilascio controllato).
Vd: 3 L/kg.
Il volume di distribuzione della budesonide è elevato, in particolare per l’epimero 22R che possiede una maggiore affinità tissutale dovuta ad una più elevata lipofilia.
Legame sieroproteico: 85-90% (si lega poco alla globulina).
La budesonide è escreta nel latte materno (Falt et al., 2007).
La budesonide subisce esteso metabolismo epatico di primo passaggio (> 90%). Nel fegato viene metabolizzata dall’enzima citocromiale CYP3A per idrossilazione della posizione 6 b, con formazione di 6b-idrossibudesonide (5%), e per perdita del gruppo 16a e 17a acetilico, con formazione di 16a-idrossiprednisolone (24%). Entrambi i metaboliti hanno scarsissima attività glucocorticoide (meno dell’1% rispetto a budesonide).
Emivita di eliminazione: circa 2-3 ore (somministrazione endovenosa); 2,7 ore (somministrazione per via inalatoria); 4 ore (formulazione orale a rilascio controllato).
Clearance: 1,4 L/min (epimero 22R); 1,0 L/min (epimero 22S).
La budesonide viene escreta, la maggior parte in forma metabolizzata, sia con le urine (45% di una dose orale; 30% dopo inalazione) che con le feci (30% di una dose orale; 15% dopo inalazione) nell’arco di 4 giorni dalla somministrazione (Ryrfeldt et al., 1984). Dopo una singola dose di budesonide, la completa eliminazione del farmaco avviene entro 96 ore.
Pazienti asmatici
Nei pazienti asmatici la budesonide mostra una farmacocinetica di tipo lineare, proporzionale alla dose somministrata (400-1600 mcg/die) (Kaiser et al., 1999).
Pazienti con insufficienza epatica
Nei pazienti con cirrosi la biodisponibilità sistemica della budesonide orale aumenta di circa 2,5 volte rispetto ai pazienti con funzionalità epatica nella norma (controlli) (Edsbacker, Andersson, 2004). Nei pazienti con insufficienza lieve-moderata, l’esposizione sistemica della budesonide non risulta subire variazioni significative.
Pazienti anziani
Nei pazienti anziani, il profilo farmacocinetico della budesonide non presenta differenze significative rispetto a quello dei giovani adulti.
Pazienti pediatrici
Nei pazienti pediatrici (10-14 anni) si evidenzia una riduzione dell’emivita del farmaco dopo somministrazione endovena (1,5 ore vs 2,0). Per via inalatoria invece, la biodisponibilità sistemica risulta sovrapponibile in adulti e ragazzi.
Dopo somministrazione di budesonide orale a rilascio controllato (9 mg/die per 7 giorni), l’esposizione sistemica è risultata leggermente più alta nei pazienti pediatrici (9-14 anni) rispetto agli adulti (+17%) e il picco di concentrazione era superiore del 50% nei bambini rispetto agli adulti.
Nei bambini asmatici di età compresa fra 1 e 4 anni, la biodisponibilità sistemica della budesonide inalata con nebulizzatore è risultata circa la metà (6% della dose nominale) di quella osservata negli adulti. Il picco plasmatico è risultato pari a 2,4 nmoli/L dopo somministrazione di una dose di budesonide di 1 mg e il tempo di picco plasmatico pari a circa 20 minuti. L’AUC è risultata sovrapponibile a quella misurata nei volontari adulti sani trattati con la stessa dose (1 mg) e utilizzando lo stesso sistema di nebulizzazione. La clearance (0,5 ml/min) è risultata più elevata del 50% rispetto agli adulti in rapporto al peso corporeo. L’emivita terminale dopo inalazione (2,3 ore) è risultata sovrapponibile con quella riscontrata negli adulti sani.
