Atorvastatina

Torvast e altri

Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Atorvastatina?

Acido nicotinico, antibiotici macrolidici (eritromicina, claritromicina, azitromicina), antimicotici azolici (itraconazolo, fluconazolo), nefazodone, inibitori della proteasi HIV, fluoxetina, delavirdina, acido fusidico, diltiazem, mibefradil: in associazione ad atorvastatina possono favorire l’incidenza di miopatia e rabdomiolisi per inibizione farmacometabolica del CYP3A o per inibizione della glicoproteina P. Sebbene l’inibizione dell’isoenzima citocromiale epatico comporti un rialzo dei livelli plasmatici di atorvastatina meno significativo, rispetto ad esempio a quello ossevato con simvastatina, l’associazione fra atorvastatina e farmaci potenti inibitori del CYP3A4 rappresenta un’associazione potenzialmente a rischio per miopatia. In letteratura è stata riportata rabdomiolisi dovuta all’interazione dell’atorvastatina con fluconazolo (Kahri et al., 2005) e con diltiazem (Lewin et al., 2002). L’eritromicina incrementa il picco plasmatico e l’AUC dell’atorvastatina, rispettivamente, del 38 e del 33% (Yang et al., 1996). La somministrazione di claritromicina ha aumentato la concentrazione massima e l’AUC dell’atorvastatina rispettivamente del 56% e dell’80%. Con itraconazolo, l’esposizione sistemica della statina (AUC) è aumentata di 3 volte. Nei pazienti in terapia antibiotica con acido fusidico, l’atorvastatina non è raccomandata.

Amlodipina: la somministrazione di atorvastatina 80 mg/die in associazione ad amlodipina 10 mg/die non ha modificato il profilo farmacocinetico della statina.

Antiacidi contenenti alluminio idrossido e magnesio idrossido: provocano l’aumento del tempo di picco plasmatico (da 2,9 a 5,7 ore) e la diminuzione del picco e dell’AUC di circa il 34%. La riduzione del grado e della velocità dell’assorbimento dell’atorvastatina non sembrano, comunque, avere rilevanza sull’efficacia terapeutica della statina (Yang et al., 1996a).

Cardo mariano (Silybum marianum): il cardo mariano è impiegato come epatoprotettore in caso di disturbi epatici e della cistifellea. Il principale componente degli estratti è la silimarina, complesso di flavolignani rappresentati per il 70-80% da silibina. L’attività antiossidante del cardo mariano dipende da un’azione diretta di scavenger di radicali liberi a livello delle membrane lipidiche e da un’azione indiretta mediata dal citocromo P450 (CYP 3A4, 1A1, 2D6, 2E1 e 2C9) i cui enzimi rilasciano radicali liberi. Il cardo mariano ha evidenziato anche attività di inibizione della glicoproteina-P. E’ possibile che la somministrazione di estratti di cardo mariano in pazienti trattati con atorvastatina provochi un aumento dell’esposizione sistemica della statina (incremento potenziale della sua tossicità muscolare) per azione sul CYP3A4 e sulla glicoproteina-P.

Ciclosporina: può aumentare l’esposizione sistemica dell’atorvastatina per inibizione della glicoproteina P con conseguente incremento del rischio di tossicità muscolare (rabdomiolisi).

Cimetidina: non è stata osservata interazione farmacocinetica fra questo farmaco e l’atorvastatina.

Clopidogrel: il clopidogrel è un profarmaco attivato in vivo a livello epatico per ossidazione e successiva idrolisi. L’ossidazione è mediata dagli isoenzimi citocromiali CYP2B6 e 3A4. La somministrazione di atorvastatina 40 mg in pazienti che ricevevano anche il clopidogrel ha determinato l’assenza dell’effetto antiaggregante mediato dal clopidogrel. Essendo tutti e due i farmaci substrati del CYP3A4, è probabile che si instauri un processo di inibizione competitiva dell’atorvastatina sul clopidogrel. Questa interazione non è stata osservata con pravastatina e clopidogrel (Lau et al., 2003).

Colestipolo: riduce la concentrazione plasmatica dell’atorvastatina di circa il 25% (Lea, McTavish, 1997).

Digossina: l’atorvastatina ne può aumentare i livelli plasmatici (fino al 20%) per inibizione del meccanismo di trasporto mediato dalla glicoproteina-P (l’atorvastatina è un inibitore della glicoproteina P) (Williams, Feely, 2002; Sakeaeda et al., 2006).

Esomeprazolo: possibile interazione con atorvastatina con aumento del rischio di miopatia. In letteratura è stato riportato un caso di blocco atrio-ventricolare secondario a rabdomiolisi indotta da atorvastatina in associazione a esomeprazolo e claritromicina (Sipe et al., 2003). La rabdomiolisi è dose-dipendente, il rischio cioè, aumenta con l’accumulo di farmaco nell’organismo. Le vie metaboliche dei tre farmaci coinvolti nell’interazione sono note: l’atorvastatina è metabolizzata dal CYP3A4 ed è substrato della glicoproteina-P, la claritromicina è un inibitore potente del CYP3A4 e l’esomeprazolo è metabolizzato principalmente dal CYP2C19 e in piccola parte dal CYP3A4 (10%), anche l’esomeprazolo è un substrato della glicoproteina P. E’ possibile che l’interazione fra esomeprazolo e atorvastatina sia mediata dagli effetti sulla glicoproteina-P, con conseguente aumento della disponibilità sistemica della statina, ulteriormente incrementata (effetto additivo) dall’inibizione del CYP3A4 indotto dalla claritromicina.

Etinilestradiolo, noretisterone: la somministrazione di atorvastatina (40 mg/die) in donne che utilizzano la pillola (etinilestradiolo 35 mg/die, noretisterone 1 mg/die) determina l’aumento del picco plasmatico e dell’AUC sia dell’etinilestradiolo (30 e 19% rispettivamente) sia del noretisterone (24 e 28% rispettivamente) (Yang et al., 1996).

Fibrati (gemfibrozil, fenofibrato): aumentano il rischio di rabdomiolisi per effetto sinergico (il rischio di rabdomiolisi risulta maggiore rispetto alla somma dei rischi associati alle due classi di farmaci assunte separatamente). Per i fibrati assunti in monoterapia l’incidenza di rabdomiolisi è stimata in 2,82 per 10.000 persone/anno; per l’associazione statine-gemfibrozil, il tasso aumenta a 5,98. Con fenofibrato, il tasso di incidenza di rabdomiolisi, considerando le statine come classe, è inferiore rispetto a quello gemfibrozil-statine, ma l’uso combinato con atorvastatina porta ad un’incidenza di rabdomiolisi tra 16,86 e 22,45 per 10.000 persone/anno (JAMA, 2004).

Latermovir: aumenta l’esposizione sistemica all’atorvastatina per inibizione farmacometabolica con conseguente maggior rischio di miopatia. In caso di co-somministrazione, la dose di atorvastatina non deve superare i 20 mg/die (McCrea et al., 2022). Latermovir inibisce l’enzima citocromiale CYP3A, il polipeptide 1B1/3 che trasporta gli anioni organici e i sistemi di trasporto basati sulla proteina di resistenza del cancro al seno. L’atorvastatina è substrato di questi stessi enzimi, pertanto l’inibizione enzimatica da parte del latermovir determina un ridotto metabolismo dell’atorvastatina con cnseguente aumento della concentrazione plasmatica.

Iperico (erba di San Giovanni): aumenta la concentrazione ematica dell’atorvastatina per inibizione farmacometabolica del CYP3A4.

Naprossene, codeina in associazione a paracetamolo: poiché questi farmaci condividono con le statine gli effetti a livello epatico di rialzo delle transaminasi, il rischio di epatotossicità aumenta.

Propafenone: in associazione alle statine induce incremento degli enzimi epatici.

Succo di pompelmo: il succo di pompelmo inibisce l’enzima citocromiale CYP3A4 intestinale ma non quello epatico. In genere consumi ridotti di succo, inferiori al litro/die, non sono associati ad un’interazione farmacocinetica clinicamente significativa. Consumi superiori al litro/die possono aumentare l’esposizione sistemica dell’atorvastatina (incremento dell’AUC di 2,5 volte) e provocare cefalea, disturbi gastrointestinali, infiammazione epatica e miopatia (rabdomiolisi) (Fukazawa et al., 2004).

Warfarin: l’atorvastatina ne può incrementare l’effetto anticoagulante.