Asenapina

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Tossicità - Qual è la tossicità di Asenapina?

Sovradosaggio: sono riportati casi di sovradosaggio di asenapina, con agitazione e confusione, acatisia, distonia orofacciale, sedazione e risultanze asintomatiche all’ECG (bradicardia, complessi sovraventricolari, ritardo di conduzione intraventricolare). Le dosi riportate nei casi di sovradosaggio di asenapina erano comprese tra 15 e 400 mg e, nella maggior parte dei casi, mancavano informazioni sulla via di assunzione del farmaco. A tutt’oggi mancano informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio da asenapina, come nel caso di altri antipsicotici. Poiché non esiste un antidoto specifico, il trattamento del sovradosaggio è volto al mantenimento delle funzioni vitali. Può essere utile seguire le procedure standard per il trattamento del sovradosaggio (es. lavaggio gastrico, somministrazione di carbone attivo). In base al quadro clinico deve essere effettuato un trattamento sintomatico e il monitoraggio dei parametri vitali comprendenti il trattamento dell’ipotensione e del collasso circolatorio (con fluidi per via endovenosa e/o agenti simpatico-mimetici, evitando epinefrina e dopamina poiché le beta-stimolazioni possono peggiorare l’ipotensione in una situazione di blocco alfa adrenergico indotto dall’asenapina) e il mantenimento della funzione respiratoria. In presenza di sintomi extrapiramidali, valutare la somministrazione di farmaci ad azione anticolinergica.

Tossicità acuta preclinica: gli studi di tossicità a dosi ripetute negli animali (ratti, cani) hanno evidenziato essenzialmente effetti farmacologici dose-limitanti, come la sedazione. Sono stati osservati anche effetti sulle ghiandole mammarie e disturbi del ciclo estrale mediati dalla prolattina. Nei cani, la somministrazione di dosi orali elevate è stata associata a epatotossicità, non rilevata dopo l’uso cronico per via endovenosa. Sebbene l’asenapina abbia evidenziato una discreta affinità per i tessuti contenenti melanina, gli studi in vitro (3T3 Neutral Red Uptake test) indicano assenza di fototossicità. Questo dato è stato confermato anche dall’esame dei tessuti oculari dei cani trattati cronicamente con asenapina, che non hanno riportato segni di tossicità oftalmica, escludendo il rischio di un eventuale fototossicità (Lundbeck Canada Inc., 2013).

Cancerogenicità: negli studi di cancerogenicità (ratti, topi) con asenapina subcutanea non è stato osservato alcun incremento dell’incidenza di tumori. Alle dosi utilizzate, l’esposizione all’asenapina era approssimativamente 5 (topo) e 7,5 volte (ratto) quella nell’uomo alla dose massima raccomandata (10 mg due volte al giorno per via sublinguale) (Lundbeck Canada Inc., 2013).

Mutagenicità: l’asenapina non è risultata mutagena in studi che hanno incluso test in vitro (mutazione batterica inversa, mutazione primaria sulla cellula di linfoma del topo, aberrazione cromosomica in linfociti umani) e in vivo (micronucleo nel ratto).

Tossicità riproduttiva: l’asenapina non ha compromesso la fertilità nei ratti a una dose orale (10,6 mg/kg due volte al giorno) equivalente alla dose massima raccomandata nell’uomo in termini di mg/m2; non ha mostrato alcun effetto teratogeno nel ratto e nel coniglio a dosi parenterali equivalenti, rispettivamente, a 0,7 e 0,4 volte la dose massima raccomandata nell’uomo. In studi di tossicologia riproduttiva l’asenapina è stata associata a embriotossicità nel ratto e nel coniglio. Alla dose di 10,6 mg/kg due volte al giorno per via orale durante la gestazione l’asenapina ha causato una tossicità nella madre e un ritardo dello sviluppo scheletrico fetale; la dose “NOEL” (No Observable Effect Level) è stata calcolata di 1,8 mg/kg che, in termini di mg/m2, equivale a 1,75 (ratto) e 3 volte (coniglio) la dose massima raccomandata nell’uomo (MRHD, Maximum recommended human dose) per via sublinguale. Dopo somministrazione di dosi elevate per via orale (15 mg/kg due volte al giorno) durante il periodo dell’organogenesi, l’asenapina è stata associata a riduzione del peso fetale (conigli). Dopo somministrazione per via endovenosa (0,44 mg/kg) a coniglie gravide non sono stati osservati segni di embriotossicità. Nei ratti è stata osservata tossicità embriofetale (aumento della perdita post-impianto, riduzione del peso fetale e ossificazione ritardata) dopo somministrazione orale o per endovena, durante l’organogenesi o la gestazione. Un aumento della mortalità neonatale è stato osservato tra la prole di femmine di ratto trattate durante la gestazione e l’allattamento. Da uno studio di tipo “cross-fostering” (adozione interspecifica della prole) le morti peri- e post-natali indotte dall’asenapina risultano provocate da un deficit dei piccoli e non da cambiamenti nel comportamento dell’allattamento delle madri (Lundbeck Canada Inc., 2013).

DL50 (dose letale 50): per via orale nel ratto è nell’intervallo di 110-176 mg/kg; per via endovenosa l’asenapina non ha causato decessi fino alla dose massima raggiungibile di 21 mg/kg. La somministrazione di dosi orali singole fino a 200 mg/kg nel cane è stata associata ad effetti sul sistema nervoso centrale ma non a morte dell’animale (Lundbeck Canada Inc., 2013).