Asenapina
Sycrest
Interazioni - Quali sono le interazioni farmacologiche di Asenapina?
Interazioni farmacodinamiche: sulla base degli effetti primari degli antipsicotici sul sistema nervoso centrale, la combinazione di asenapina con altri farmaci e sostanze d’abuso ad azione centrale (alcool, ansiolitici, ipnotici, oppiacei, etc.) richiede cautela. A causa del suo antagonismo alfa1-adrenergico, l’asenapina può potenziare gli effetti di alcuni anti-ipertensivi. Come altri farmaci antipsicotici, l’asenapina potrebbe antagonizzare l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina. E’ stato ricordato che i farmaci che prolungano l’intervallo QTc potrebbero avere un effetto additivo sul prolungamento dell’intervallo QTc, aumentando il rischio di aritmie cardiache (Lundbeck Canada Inc., 2013).
Interazioni farmacocinetiche: la co-somministrazione con valproato a dosaggi di 500 mg due volte al giorno (per 9 giorni) in volontari non ha alterato l’esposizione all’asenapina, pur comportando una riduzione (circa 7 volte) della formazione del metabolita asenapina N-glucuronide (via metabolica primaria). Probabilmente gli enzimi ossidativi implicati nel metabolismo di asenapina (principalmente l’enzima citocromiale CYP1A2, con il contributo di CYP2D6 e CYP3A4) hanno, in parte, sopperito all’inibizione da parte del valproato della uridindifosfato-glucuronil-transferasi (UGT1A4), che catalizza la formazione di asenapina N-glucuronide. Rimane da verificare se l’inibizione del processo di coniugazione assume maggior rilevanza clinica agli elevati dosaggi giornalieri di valproato soventi impiegati nella pratica clinica.
Similmente, alcuni farmaci in grado di inibire o indurre l’attività ossidativa dei principali isoenzimi del citocromo P450 (CYP) non hanno causato, nelle condizioni sperimentali studiate, modificazioni clinicamente rilevanti del profilo farmacocinetico di asenapina (5 mg, singola dose). Questi farmaci includono fluvoxamina (potente inibitore di CYP1A2), paroxetina (potente inibitore di CYP2D6), imipramina (debole inibitore di CYP3A4, CYP2C19 e CYP1A2) e cimetidina (debole inibitore di CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4) (dosi e frequenza di somministrazione dei potenziali inibitori: fluvoxamina, 25 mg due volte al giorno per 8 giorni; paroxetina, 20 mg una volta al giorno per 9 giorni; imipramina, 75 mg dose singola; cimetidina, 800 mg due volte al giorno per 8 giorni (Lundbeck Canada Inc., 2013; Spina, de Leon, 2014). Bisogna sottolineare che l’asenapina è caratterizzata da una elevata clearance epatica (elevato coefficiente di estrazione epatica); in queste circostanze la clearance di un farmaco viene principalmente influenzata dal flusso sanguigno epatico piuttosto che da variazioni della clearance intrinseca (capacità enzimatica degli epatociti, particolarmente importante quando il coefficiente di estrazione è basso). Tuttavia, anche se la dose utilizzata di fluvoxamina ha determinato solo un moderato aumento dell’esposizione all’antipsicotico nei volontari sani (29% per l’area sotto la curva plasmatica, AUC; 13% per la concentrazione massima di picco, Cmax) è plausibile che al dosaggio comunemente utilizzato nella pratica clinica l’antidepressivo fluvoxamina possa causare un maggior incremento nell’esposizione all’antipsicotico asenapina, particolarmente in specifiche popolazioni di pazienti come gli anziani, i cardiopatici e i diabetici, che sovente hanno necessità di assumere più farmaci per una stessa patologia o per più patologie.
In un’analisi farmacocinetica di popolazione e in uno studio dedicato in soggetti volontari fumatori, il fumo di tabacco non ha influenzato significativamente l’esposizione all’antipsicotico asenapina (5 mg, dose singola). In altri studi in soggetti volontari, la co-somministrazione con carbamazepina (200 mg due volte al giorno per 4 giorni o 400 mg due volte al giorno per 15 giorni) ha evidenziato solo una modesta riduzione dell’esposizione all’asenapina (16% circa, alla dose singola di 5 mg) paragonata alla variabilità della farmacocinetica dell’antipsicotico. Anche in questo caso, nella pratica clinica, l’effetto induttivo degli idrocarburi policiclici aromatici presenti nel fumo di tabacco (moderati induttori di CYP1A2) e della carbamazepina (potente induttore di CYP3A4, e CYP1A2 e CYP2C9) potrebbe essere particolarmente importante in categorie di pazienti “a rischio”. Rimane da verificare se variazioni genetiche nella capacità metabolica dei pazienti possono influenzare la farmacocinetica di asenapina. Al gene che codifica l’enzima CYP1A2, per esempio, vengono attribuite molte varianti alleliche; alcune sono associate ad un’elevata induzione di alcuni substrati CYP1A2 (particolarmente nei fumatori) ed altre ad una diminuita attività metabolica (http://www.imm.ki.se/CYPalleles/cyp1a2.htm).
Gli studi di interazione in vitro in epatociti umani suggeriscono che l’asenapina non induce gli isoenzimi CYP1A2 e CYP3A4, ma causa debole inibizione di CYP2D6 (questo enzima non è apparentemente inducibile). Gli studi clinici in volontari confermano i deboli effetti inibitori di asenapina sul metabolismo dei substrati CYP2D6; in uno studio, la co-somministrazione di destrometorfano con asenapina (5 mg due volte al giorno) ha evidenziato un modesto calo frazionale nel rapporto metabolico destrorfano/destrometorfano (marker di attività CYP2D6) paragonato al marcato effetto indotto dal potente inibitore di CYP2D6 paroxetina (0,43 vs 0,032); in un altro studio, la co-somministrazione di asenapina (5 mg, dose singola) con imipramina (75 mg, dose singola) non ha influenzato significativamente l’esposizione al farmaco precursore (parzialmente metabolizzato dal CYP2D6) e al metabolita desipramina (principalmente biotrasformato dal CYP2D6). In un altro ancora, la co-somministrazione di una singola dose di paroxetina (20 mg, dose singola) con asenapina (5 mg due volte al giorno) ha tuttavia raddoppiato l’esposizione all’antidepressivo (substrato, oltre che inibitore di CYP2D6) (Citrome, 2014b). Questo indica che asenapina è in grado di potenziare gli effetti inibitori della paroxetina sul proprio metabolismo, suggerendo cautela nella co-somministrazione con farmaci che sono sia substrati che inibitori di CYP2D6 (Lundbeck Canada Inc., 2013). Rimane da stabilire se la capacità di asenapina di inibire il CYP2D6 dipenda dall’attività basale del paziente (extensive/rapid metabolizer vs poor metabolizer), e come questa possa influenzare la rilevanza clinica dell’interazione.
