Asenapina
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Farmacologia - Come agisce Asenapina?
L’asenapina (inizialmente nota come ORG-5222) è un farmaco antipsicotico di seconda generazione.
L’asenapina possiede in vitro un’affinità superiore (circa diciannove volte) per i recettori della serotonina 5-HT2A (costante di inibizione Ki = 0,07 nM) rispetto ai recettori D2 della dopamina. Quest’azione farmacodinamica caratterizza “l’atipicità” di questo ed altri antipsicotici di seconda generazione (possibili eccezioni sono l’antagonista D2/D32 amisulpiride e il parziale D2 agonista aripiprazolo), in quanto da un lato spiegherebbe l’efficacia antipsicotica e dall’altro il ridotto potenziale di induzione di alcuni eventi avversi, in particolare sintomi extrapiramidali e iperprolattinemia, caratteristici degli antipsicotici di prima generazione. Come per altri antipsicotici, gli effetti farmacologici dell’asenapina possono tuttavia in parte dipendere da una caratteristica azione (generalmente antagonista) su altri sottotipi recettoriali della serotonina e della dopamina, così come sui recettori alfa-adrenergici. Negli studi di legame (“binding”) con recettori umani clonati, l’asenapina ha evidenziato una elevata affinità per i recettori della serotonina 5-HT2C (Ki = 0,03 nM), 5-HT7 (Ki = 0,11 nM), 5-HT2B (Ki = 0,18 nM) e 5-HT6 (Ki = 0,25 nM) e per i recettori alfa2B-adrenergici (Ki = 0,3 nM) e i recettori della dopamina D3 (Ki = 0,42 nM). L’asenapina ha inoltre dimostrato una moderata affinità per i recettori 5-HT1A della serotonina (sui quali tuttavia agisce come parziale agonista; Ki = 2,5 nmol/L), per i recettori D2A e D2B della dopamina (Ki = 1.3-1.4 nM nM) così come per i recettori H1 e, in misura minore, H2 dell’istamina (Ki = 1,0 e 6,2 nM, rispettivamente). L’asenapina non possiede un’apprezzabile affinità per i recettori muscarinici (per es., M1, Ki = 8128 nM).
Gli studi comportamentali negli animali hanno confermato il profilo di affinità recettoriale di asenapina sopra descritto. Inoltre, l’attività farmacologica in vitro e in vivo degli enantiomeri dell’asenapina (commercializzata come forma racemica) è risultata qualitativamente e quantitativamente simile (gli enantiomeri sono molecole con uguale struttura chimica, ma non sovrapponibili perchè l’una è immagine speculare dell’altra. La miscela in parti uguali di due enantiomeri si chiama racemo).
Gli studi di PET (Tomografia ad Emissioni di Positroni) nei volontari sani e nei pazienti affetti da schizofrenia hanno rilevato come l’asenapina si leghi in modo dose-dipendente ai recettori dopaminergici D2 (intervallo del dosaggio compreso tra 0,1-4,8 mg), con significativa correlazione tra occupazione dei recettori e concentrazione plasmatica di asenapina. Una occupazione di circa i tre quarti dei recettori (75%) è stata ottenuta a una concentrazione plasmatica di asenapina pari a 2,2 ng/ml, corrispondenti ad un dosaggio sublinguale di circa 6 mg/die di antipsicotico. I risultati sono consistenti con gli studi di altri antipsicotici che evidenziano una soglia di occupazione dei recettori della dopamina D2 compresa tra il 65% e l’80% come necessaria per un'attività antipsicotica. Gli studi basati su modelli relativi all’occupazione del recettore D2 hanno anche suggerito che l’intervallo di dosaggio di asenapina in grado di fornire un’adeguata efficacia clinica con limitato rischio di induzione di sintomi extrapiramidali (EPS) è pari a 5-10 mg di principio attivo da assumere due volte al giorno (Citrome, 2009).
Disturbo bipolare
L’efficacia dell’asenapina nel trattamento di un episodio maniacale di disturbo bipolare di tipo I, con o senza manifestazioni psicotiche, è stata inizialmente valutata in studi registrativi che hanno coinvolto oltre 1200 pazienti adulti. In due di questi studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo e sostanza attiva, i pazienti (977), adulti con diagnosi di disturbo bipolare di tipo I secondo i criteri del DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV), con attuale episodio maniacale (66-72%) o misto (28-34%), hanno ricevuto per 3 settimane una dose flessibile di asenapina sublinguale (10 mg due volte al giorno, il primo giorno, seguiti da 5 o 10 mg due volte al giorno nei giorni successivi), olanzapina (15 mg due volte al giorno il primo giorno, seguiti da 5-20 mg una volta al giorno), oppure placebo. Nell’arco delle 3 settimane, l’asenapina è risultata più efficace del placebo nella riduzione dei sintomi maniacali (la misura di esito principale), in termini di riduzione del punteggio alla YMRS (Young Mania Rating Scale), scala di valutazione della patologia maniacale. La differenza tra asenapina (e olanzapina) e placebo è stata osservata fin dal secondo giorno di trattamento. Rispetto al placebo, nel primo studio veniva registrato un tasso di risposta (punteggio totale della scala YMRS ridotto del 50%) e di remissione (punteggio totale <12) significativamente superiore per asenapina (McIntyre et al., 2009a), mentre nel secondo studio il tasso di risposta (42,6%) e di remissione (35,5%) con asenapina non differiva significativamente da quello con placebo (34% e 30,9%) (McIntyre et al., 2010a). In entrambi gli studi, l’olanzapina è stata associata a un miglioramento significativamente maggiore rispetto a placebo sia in termini di riduzione del punteggio alla YMRS e al punteggio totale della Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) che in termini di tassi di remissione e risposta alla YMRS (McIntyre et al., 2009a; 2010a).
Questi studi principali a breve termine sono stati estesi ad uno studio di non-inferiorità in doppio cieco dalla durata di nove settimane per valutare l'efficacia dell’asenapina e la sua sicurezza fino a 12 settimane. All’analisi statistica dei dati lo studio, comprendente i pazienti randomizzati nei due studi precedenti, ha evidenziato il prolungato mantenimento dell'effetto terapeutico di asenapina nel corso dell'episodio maniacale, con una riduzione nel punteggio YMRS di 12,9 punti nei pazienti che assumevano asenapina e di 16,2 nei pazienti trattati con olanzapina. Lo studio ha inoltre evidenziato la non inferiorità di asenapina rispetto a olanzapina; la maggior parte dei pazienti ha mostrato risposta (77% nel gruppo in trattamento con asenapina e 82% in quello esposto ad olanzapina) o remissione (75% e 79%, rispettivamente), con percentuali di completamento dello studio e di sospensione sovrapponibili tra i due gruppi di trattamento (McIntyre et al., 2009b). Questa evidenza di efficacia è stata mantenuta nell’ulteriore prolungamento dello studio per 40 settimane, effettuato con l’obiettivo di valutare la sicurezza e l’efficacia e sicurezza di asenapina fino ad un massimo di 52 settimane (McIntyre et al., 2010b).
Un ulteriore studio ha valutato l’efficacia di asenapina (5 o 10 mg due volte al giorno) come terapia aggiuntiva in 326 pazienti adulti con episodio maniacale o misto del disordine bipolare I che non presentavano una piena risposta alla terapia in corso con litio o valproato (YMRS = 20). L’asenapina (dose media giornaliera 11,8 mg) ha determinato un significativo miglioramento dei sintomi rispetto al litio e al valproato, impiegati come monoterapia: dopo 3 settimane si è raggiunta la remissione nel 34% vs 27% dei pazienti rispettivamente trattati con asenapina e placebo. Dopo 12 settimane si è ottenuta una risposta nel 48% dei pazienti del gruppo trattato con asenapina vs il 34% del gruppo controllo e si è raggiunta la remissione, rispettivamente, nel 43% e nel 30% dei pazienti. Lo studio non ha però identificato differenze nella risposta o nella remissione tra pazienti in trattamento attivo e controlli durante la fase di estensione (successive 40 settimane).
Schizofrenia
In Europa, gli studi a breve e a lungo termine per valutare efficacia e sicurezza della somministrazione sublinguale di asenapina rispetto al placebo e ad altri antipsicotici (olanzapina, risperidone o aloperidolo) nei pazienti adulti affetti da schizofrenia non hanno portato prove sufficienti di efficacia per l’approvazione nel trattamento di questa malattia.
Negli Stati Uniti, l’agenzia regolatoria che si occupa dell’approvazione e commercializzazione dei farmaci, Food and Drug Administration, ha approvato l’uso della asenapina nel trattamento della schizofrenia nei pazienti adulti (Food and Drug Administration – FDA, 2013; Stoner, Pace, 2012; Minassian, Young, 2010).
