Asenapina
Sycrest
Farmacocinetica - Qual รจ il profilo farmacocinetico di Asenapina?
La biodisponibilità di asenapina sublinguale è mediamente del 35% con picchi di concentrazione plasmatica riscontabili entro le 0,5-1,5 ore. La biodisponibilità sublinguale dipende dal grado di salivazione e dallo status anticolinergico; inoltre, la concomitante assunzione di acqua può ridurre la biodisponibilità di asenapina di circa il 12-20%, mentre un pasto ricco di grassi immediatamente prima della somministrazione sublinguale è in grado di ridurre l'esposizione al farmaco del 20%; per questo motivo è preferibile evitare cibo e acqua nei 10 minuti successivi alla somministrazione. L'esposizione all’asenapina può essere ridotta (del 13% circa) anche quando il cibo viene somministrato 4 ore dopo la somministrazione del farmaco, probabilmente per un aumento del flusso ematico epatico e quindi del metabolismo pre-sistemico. Queste modeste variazioni sono comunque inferiori alla variabilità inter- e intra-individuale nell’esposizione totale al farmaco osservata negli studi clinici (mediamente del 30% per ambedue i parametri).
Differentemente dalla maggior parte degli altri antipsicotici di seconda generazione, l'esposizione all’asenapina non è lineare nell’intervallo clinico raccomandato; l’aumento leggermente meno che proporzionale nelle concentrazioni plasmatiche di picco e nell’esposizione totale all’asenapina (un aumento della dose da 5 a 10 mg due volte al giorno genera incrementi medi di 1,7 volte) è probabilmente correlato alle limitazioni nella capacità di assorbimento della mucosa orale dopo la somministrazione sublinguale.
L’asenapina si distribuisce rapidamente ed estensivamente nei tessuti, includendo il sistema nervoso centrale (il sito d’azione), con un ampio volume di distribuzione (1700 L, o approssimativamente 20-25 L/kg), una caratteristica comune ad altri antipsicotici lipofili (Caccia, 2002; 2011, per rassegne). Anche questo nuovo antipsicotico è ampiamente legato alle proteine plasmatiche (95%), comprendendo albumina e alfa1-glicoproteina acida. Differentemente da altri antipsicotici, includendo aripiprazolo, olanzapina, quetiapina, paliperidone e risperidone, l’asenapina è un debole substrato del trasportatore di efflusso P-glicoproteina (nota anche come proteina di resistenza multifarmaco 1 o ATP-binding cassette sottofamiglia B membro 1); è quindi improbabile che questa proteina di membrana influenzi le proprietà di distribuzione tissutale di asenapina (includendo il passaggio della barriera ematoencefalica), alterandone il profilo di efficacia e/o di tollerabilità (Citrome, 2014a).
Come la maggior parte dei “nuovi” antipsicotici (Caccia, 2002; 2011), l’asenapina viene eliminata dopo estensiva metabolizzazione, in parte tramite glucuronidazione diretta ad opera dell’enzima uridindifosfato-glucuronil-transferasi (UGT1A4) e in parte attraverso processi di ossidazione (idrossilazione, demetilazione) mediati dall’enzima citocromiale CYP1A2, con il contributo degli enzimi CYP3A4 e CYP2D6. I metaboliti principali sono asenapina N+-glucuronide, N-desmetil-asenapina, N-desmetil-asenapina-N-carbamoil-glucuronide e asenapina 11-O-solfato; questi ed altri metaboliti (ne sono stati identificati approssimativamente 38) probabilmente non contribuiscono significativamente agli effetti farmacologici dell’asenapina, sia per la scarsa affinità per i recettori supposti implicati nel meccanismo d’azione del farmaco precursore sia per l’incapacità di oltrepassare efficacemente la barriera ematoencefalica e raggiungere il sito d’azione. Questo aspetto distingue l’asenapina da altri antipsicotici di seconda generazione, caratterizzati dalla formazione di metaboliti con caratteristiche proprietà farmacocinetiche e/o farmacodinamiche (Caccia, 2002; 2011).
L’escrezione di asenapina e metaboliti è in parte epatica e in parte renale, con solo un esiguo quantitativo di asenapina escreto nelle feci (5-16%) come composto immodificato. La clearance di asenapina è elevata (52 L/ora o 867 ml/min, dopo somministrazione endovenosa) ma, come menzionato, il volume di distribuzione è ampio risultando in un’emivita di eliminazione che approssima le 24 ore (intervallo compreso tra 13,4 e 39,2 ore). La condizione di steady state viene raggiunta entro 3 giorni di assunzione di dosi terapeutiche per due volte al giorno, con concentrazioni plasmatiche che risultato sostanzialmente sovrapponibili a quelle riscontrate dopo somministrazione di una singola dose di asenapina (Lundbeck Canada Inc., 2013). Studi preliminari suggeriscono che l’emivita di asenapina potrebbe consentire la somministrazione unica giornaliera, con il vantaggio di una migliore compliance e ridotti effetti collaterali (per es. sonnolenza diurna) rispetto al regime di trattamento raccomandato nell’adulto (Citrome, 2014a).
Età, sesso, razza
Negli adolescenti (12 - 17 anni) il profilo farmacocinetico di asenapina è essenzialmente simile a quello degli adulti dopo una dose di 5 mg due volte al giorno. La dose giornaliera di 10 mg non ha generato alcun aumento dell’esposizione all’asenapina rispetto alla dose di 5 mg due volte al giorno.
In una analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance media dell’antipsicotico nei pazienti anziani (65 - 85 anni) è risultata mediamente del 30% inferiore a quella dei soggetti più giovani. Similmente, uno studio farmacocinetico specifico ha evidenziato nel paziente anziano un aumento medio dell’esposizione all’asenapina del 21% circa alla dose di 5 mg due volte al giorno e del 30% circa alla dose doppia giornaliera. La variazione non ha alterato significativamente il profilo di tollerabilità del farmaco e i pazienti anziani, pur richiedendo la particolare cautela suggerita dalla scheda tecnica (specialità commerciali Sycrest, Italia, e Saphris, USA), non necessitano di aggiustamenti di dosaggio.
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha anche indicato che non esistono significative differenze farmacocinetiche correlate al sesso, una caratteristica comune alla maggior parte degli antipsicotici di seconda generazione (l’eccezione può essere olanzapina, tenendo tuttavia presente che non sono state evidenziate rilevanti differenze farmacodinamiche correlate al sesso) (Caccia, 2002; 2011). Inoltre, non sono stati individuati rilevanti effetti clinici correlati alla razza sulla farmacocinetica di asenapina. Anche se la popolazione nera ha evidenziato una ridotta clearance rispetto ai soggetti di altre etnie, l'entità dell’effetto è modesto (mediamente del 14%) se confrontato con la variabilità inter-individuale riscontrabile nella farmacocinetica di asenapina. In uno studio farmacocinetico specifico la farmacocinetica del farmaco è risultata simile tra soggetti di razza caucasica e giapponese.
Insufficienza epatica
La farmacocinetica di asenapina è essenzialmente simile tra i pazienti con compromissione epatica di grado lieve (Classe A di Child-Pugh) e moderato (Classe B di Child-Pugh) e quelli con normale funzionalità epatica, per cui non è necessario alcun aggiustamento posologico. L’esposizione all’asenapina è decisamente più elevata (circa 7 volte) nei pazienti con grave compromissione epatica (Classe C di Child-Pugh).
Insufficienza renale
Nei pazienti con grado di compromissione renale da medio/moderato (creatinina clearance 30 - 80 ml/min) a severo (creatinina clearance <30 ml/min, non in dialisi) non sono stati evidenziati effetti clinicamente rilevanti sul profilo farmacocinetico di asenapina. Non vi è alcuna esperienza con asenapina in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 15 ml/min) (Lundbeck Canada Inc., 2013).
