Asenapina

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Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Asenapina?

Nel settembre 2011, la FDA ha emanato una nota di allerta sul rischio di gravi reazioni allergiche associate all’uso dell’asenapina. Al sistema di farmacovigilanza (Adverse Event Reporting System) dell’agenzia regolatoria erano infatti pervenute - nel periodo compreso tra l’agosto 2009 e il giugno 2011, relativamente a 235.000 prescrizioni dispensate a circa 87.000 pazienti - 52 segnalazioni di casi di reazioni di ipersensibilità di tipo I (reazioni allergiche), comprendenti anafilassi, angioedema e distress respiratorio. Alcune di queste reazioni si erano verificate dopo una singola dose di asenapina (otto casi) e in diversi casi le reazioni di ipersensibilità nello stesso paziente sono state multiple; 19 pazienti hanno richiesto il ricovero in ospedale. La nota di allerta ha incluso una serie di avvertenze per prevenire (anamnesi positiva per reazioni allergiche e ipersensibilità al farmaco), riconoscere precocemente (comparsa di difficoltà respiratorie, di gonfiori al viso, alla lingua e alla gola, sensazione di stordimento o prurito) e segnalare prontamente il sospetto di reazione allergica (Food and Drug Administration - FDA, 2011).

Negli studi a breve termine in monoterapia con asenapina, gli eventi avversi più comunemente riportati (presenti in più del 5% dei pazienti trattati con il farmaco e con una incidenza 2 volte superiore rispetto al placebo) hanno incluso sonnolenza, vertigini, sintomi extrapiramidali (EPS) e aumento del peso corporeo. Negli studi a breve termine (3 settimane) condotti nei pazienti con mania bipolare l’interruzione della terapia dovuta ad eventi avversi è stata del 6 % nel gruppo trattato con asenapina vs il 10% di quello esposto a placebo. Negli studi a breve termine sulla schizofrenia (6 settimane) il tasso di interruzione è stato pari al 9% nei pazienti che avevano ricevuto asenapina vs il 10% dei soggetti esposti a placebo. Negli studi di maggiori dimensioni (oltre 3000 pazienti), gli eventi avversi gravi si sono presentati con maggiore frequenza nei pazienti trattati con asenapina (16%) rispetto a quelli esposti a placebo (10%), olanzapina (12%) o aloperidolo (11%). L’interruzione della terapia dovuta ad eventi avversi è stata più frequente nei gruppi di pazienti trattati con asenapina (17,5%) rispetto a placebo (13,5%), olanzapina (13%) e aloperidolo (13,9%).

Nei due studi a breve termine in monoterapia nei pazienti con mania bipolare, la percentuale di pazienti che ha segnalato sintomi extrapiramidali (EPS) (esclusa acatisia) è stata del 7,2% e 10,3% con asenapina, del 7,9% e 6,8% con olanzapina e del 2,9% e 3,1% con placebo. Specifici sintomi extrapiramidali riportati in una percentuale = 2% dei pazienti sono stati: distonia (4,1% asenapina, 1,6% olanzapina e 1,9% placebo) in uno studio (McIntyre et al., 2009a), bradicinesia (2,2% asenapina, 1% olanzapina e 0% placebo) nel secondo studio (McIntyre et al., 2010a) ed acatisia in entrambi (5,4% asenapina, 4,9% olanzapina e 3,1% placebo in uno studio; 2,6% asenapina, 5,8% olanzapina e 1,9% placebo, nell’altro). In altri studi di breve durata gli effetti extrapiramidali sono risultati meno frequenti per asenapina rispetto a quanto osservato con aloperidolo, ma comunque più frequenti rispetto a quanto osservato con olanzapina. Nei trial clinici a breve termine sulla schizofrenia i disordini extrapiramidali si sono manifestati nel 13,6% dei pazienti trattati con asenapina vs 7,8% di quelli esposti a placebo, e 8,8% di quelli trattati con olanzapina e 39,8% di quelli esposti ad aloperidolo. I principali sintomi riportati includono acatisia, distonia e disordini parkinsoniani. Sono stati osservati anche 14 casi di discinesia tardiva associata alla somministrazione di asenapina vs nessun caso associato ad olanzapina. Questi studi suggeriscono un effetto dose-dipendente per i sintomi extrapiramidali (esclusa l’acatisia) e, in misura minore, per il parkinsonismo (Potkin, 2011; Agenzia Italiana del Farmaco - AIFA, 2014).

L’aumento di peso corporeo è un effetto avverso comune a molti antipsicotici atipici e recenti metanalisi suggeriscono che l’olanzapina è il derivato responsabile del maggior incremento ponderale. Nei due studi a breve termine di asenapina, le variazioni medie nel peso corporeo durante le 3 settimane sono state rispettivamente di 2,6 e 1,9 kg con olanzapina, 0,9 e 1,6 kg con asenapina e 0,1% e 0,3 kg con placebo rispetto al basale. Aumenti di peso clinicamente significativi (=7%, rispetto al 2% dei pazienti esposti al placebo) si sono verificati rispettivamente nel 7,2% e 6,0% dei pazienti in trattamento con asenapina, 19% e 12,9% con olanzapina e 1,2% e 0,0% con placebo (McIntyre et al., 2009a; 2010a). In uno studio a lungo termine di sicurezza/tollerabilità, è stato notato un modesto aumento medio di 0,9 kg con asenapina, con il 14,7% dei pazienti che hanno mostrato un aumento =7% del peso corporeo nelle 52 settimane di osservazione (Schoemaker et al., 2010). In un altro studio, solo il 3,7% dei pazienti trattati con asenapina e lo 0,5% degli esposti a placebo hanno evidenziato un aumento =7% del peso corporeo (Kane et al., 2011). L’aumento di peso non sembra correlato alla dose (< 1% con placebo vs 2% con asenapina 5 mg - 10 mg due volte al giorno).

Altri eventi avversi sovente riportati nei trial a breve termine nei pazienti con mania bipolare hanno incluso sonnolenza (24% vs 6% con placebo) ed ipoestesia orale (parestesia della lingua, 5% vs 1%), un effetto correlato alla somministrazione sublinguale dell’asenapina. Sempre in questi studi, il tasso di interruzione dovuto a ipoestesia orale è stato pari all’1,1% nei pazienti che avevano ricevuto asenapina vs lo 0% dei soggetti esposti a placebo. Nei trial clinici a breve termine sulla schizofrenia (6 settimane), l’ipoestesia orale è stata del 5% nei gruppi trattati con asenapina vs 0,7%, 0,3% e 0% nei gruppi esposti, rispettivamente, a placebo, olanzapina e aloperidolo. La ditta produttrice attribuisce questo fenomeno ad un effetto anestetico locale di asenapina.

Negli studi a breve termine sulla schizofrenia, l’attività delle transaminasi è aumentata di oltre 3 volte il limite superiore di normalità nel 2,5–3,3% di pazienti che assumevano asenapina e nello 0,6-1,9% di quelli esposti a placebo. L’attività dell’alanina transferasi ha superato di oltre 3 volte il limite superiore di normalità nel 3,3% dei pazienti trattati con asenapina vs l’1,6% di quelli esposti a placebo e, rispettivamente, il 7,4% e lo 0,9% di quelli che assumevano olanzapina o aloperidolo.

Sono stati osservati minimi cambiamenti nella gravità degli effetti collaterali, nei parametri di laboratorio e nei risultati dell’ECG nel corso delle 9 settimane della fase di estensione dello studio a breve termine in pazienti con disturbo bipolare, con minime differenze tra asenapina e olanzapina in termini di incidenza di eventi avversi correlati al trattamento (McIntyre et al., 2009b). Anche negli studi di estensione di maggiore durata (52 settimane di trattamento) l’incidenza degli effetti indesiderati, nel gruppo trattato con asenapina, è stata simile (77% vs 78%) o leggermente superiore (86% vs 79%) a quella osservata con olanzapina, anche se tali studi sono stati caratterizzati da un elevato numero di pazienti che hanno interrotto il trattamento. E’ stata osservata una riduzione media dei livelli di prolattina rispetto al valore basale pari a 26,9 ng/ml, non apparente negli studi di asenapina a breve termine. Rispetto ai valori basali, nei pazienti trattati con asenapina, è stato anche osservato un aumento medio della glicemia a digiuno di 2,4 mg/dl ed una riduzione media dei livelli di colesterolo totale a digiuno di 6 mg/dl e dei trigliceridi di 9,8 mg/dl (Schoemaker et al., 2010).

Nella estensione dello studio in cui asenapina è stata aggiunta al trattamento con litio e valproato, gli eventi avversi che hanno avuto frequenza doppia rispetto al placebo sono stati ancora sedazione (13,3 vs 6,0%), sonnolenza (11,4 vs 4,2%) oltre che depressione/sintomi depressivi, ipoestesia e parestesia orale. La percentuale di pazienti con aumento di peso clinicamente significativo (=7% dal basale) è stata del 6,5% con asenapina vs 0,6% con placebo (Calabrese et al., 2010).

Come menzionato, sono state riportate segnalazioni postmarketing di reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con asenapina, incluse reazioni anafilattiche/anafilattoidi, angioedema, gonfiore della lingua e gonfiore della gola (edema faringeo), respiro sibilante e rash (Food and Drug Administration - FDA, 2011). Questo tipo di reazioni non è stato generalmente osservato con altri antipsicotici di prima e seconda generazione.

Nel post-marketing sono stati segnalati anche casi di ideazione suicidaria e di sindrome neurolettica maligna con la somministrazione di asenapina.

Cardiovascolari: (non comuni: 0,1-1%) ipotensione ortostatica, ipotensione, bradicardia sinusale, blocco di branca, prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia sinusale.

Centrali: (molto comuni =/> 10%) ansia, sonnolenza; (comuni: 1-10%) disturbi del movimento causate da contrazioni muscolari involontarie (distonia), impossibilità a stare fermi (acatisia), rigidità/attività motoria eccessiva (discinesia), parkinsonismo, sedazione, vertigini, alterazione del gusto (disgeusia); (non comuni: 0,1-1%) sincopi, convulsioni, disordine extrapiramidale, difficoltà nell’articolare le parole (disartria); (rari: 0,01-0,1%) sindrome neurolettica maligna; (post-marketing) sindrome delle gambe senza riposo.

Ematici: (rari: 0,1-0,01%) neutropenia.

Epatici: (comuni: 1-10%) aumento della concentrazione dell’enzima alanina aminotransferasi (ALT).

Gastrointestinali: (comuni: 1-10%) ipoestesia orale; (non comuni: 0,1-1%) lingua gonfia, disturbi della deglutizione (disfagia), sindrome della bocca che brucia (glossodinia), alterata sensibilità della bocca (parestesia orale); (post-marketing) nausea, lesioni della mucosa orale, ipersecrezione salivare.

Metabolici: (non comuni: 0,1-1%) iperglicemia.

Muscoloscheletrici: (comuni: 1-10%) rigidità muscolare; (rari: 0,01.0,1%) rabdomiolisi.

Oftalmici: (rari: 0,01-0,1%) disturbo dell’accomodazione.

Organi riproduttivi: (non comuni: 0,1-1%) disfunzione sessuale, amenorrea; (rari: 0,01-0,1%) ginecomastia, galattorrea.

Respiratori: (rari: 0,01-0,1%) embolia polmonare.

Sistemici: (comuni: 1-10%) aumento del peso corporeo, aumento dell’appetito, affaticamento; (segnalazione postmarketing) reazioni allergiche, sindrome da astinenza neonatale.