Amoxicillina

Augmentin, Clavulin e altri

Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Amoxicillina?

Gli effetti collaterali di amoxicillina si riscontrano in circa il 30% dei pazienti e tendono a risolversi spontaneamente. Effetti tossici gravi si sono manifestati, occasionalmente, quando l’amoxicillina è stata somministrata con acido clavulanico per potenziarne lo spettro d’attività: si sono verificate epatiti a componente colestatica (Stricker et al., 1989) ed eritema multiforme.

In uno studio che ha preso in considerazione le reazioni avverse farmaco-indotte nei pazienti pediatrici (età < 19 anni) nel periodo gennaio 1998 - maggio 2002, in Canada, l’amoxicillina è risultato al quarto posto (con 40 segnalazioni) fra i primi 5 farmaci – gli altri sono isotretinoina, posizionata al primo posto, paroxetina, metilfenidato e acido valproico – ed è il farmaco con il più alto numero di confezioni vendute (anno 2001: 193.089 confezioni per amoxicillina e 7945 per il metilfenidato, secondo più venduto). Le segnalazioni totali riportate sono state 1139, la maggior parte delle quali ha interessato la fascia di età 13-19 anni (699 segnalazioni). Il 57,7% (23 segnalazioni) delle reazioni avverse riferite ad amoxicillina sono cutanee, il 25% (10 segnalazioni) gastrointestinali e un altro 25% (10 segnalazioni) neurologiche.
Nel resoconto annuale 2007 del GIF (Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza) relativo alla segnalazione spontanea, l’amoxicillina in monoterapia o in associazione con acido clavulanico ha rappresentato il principio attivo con il più elevato numero di segnalazioni (monoterapia: 241 segnalazioni di cui gravi 30%; in associazione: 316 segnalazioni di cui gravi 29%). Nel considerare questi dati bisogna tener presente che l’amoxicillina in monoterapia o in associazione rappresenta uno degli antibiotici a maggior utilizzo. L’elevato numero di segnalazioni infatti potrebbe dipendere sia dal profilo farmacologico di una molecola sia dalla sua diffusione (aumento della probabilità che si verifichino reazioni avverse).

Cardiovascolari: vasculite.

Centrali: emicrania e vertigini (11%); convulsioni (dosi elevate di amoxicillina in pazienti con alterata funzionalità renale); disturbi del comportamento (pazienti pediatrici trattati con l’associazione amoxicillina/acido clavulanico), psicosi acuta (amoxicillina più acido clavulanico) (Bell et al., 2008): meningite asettica farmaco-indotta (Czerwenka et al., 1999); insonnia.
Il sistema di farmacovigilanza inglese riporta 3935 segnalazioni di reazioni avverse all’amoxicillina di cui il 2,6% di tipo psichiatrico.

Dermatologici: rash cutanei, eritema multiforme, necrolisi tossica epidermica e dermatite esfoliativa, rash bolloso, rash maculopapulare.
In uno studio prospettico che ha preso in esame le reazioni allergiche segnalate in pazienti pediatrici in terapia antibiotica per infezioni otorinolaringoiatriche, l’amoxicillina è risultata il farmaco con il numero più elevato di segnalazioni (38,2%). I pazienti esaminati erano 47 per un periodo di tempo di 12 mesi. Più dell’80% dei pazienti ha sperimentato almeno una reazione avversa cutanea. Le eruzioni cutanee correlate ad amoxicillina hanno compreso rash maculopapulare, orticaria ed eruzione fissa da farmaci. La maggior parte delle reazioni si sono manifestate entro la prima settimana di trattamento e si sono risolti con la sospensione dell’antibiotico e/o la somministrazione di antistaminici orali o corticosteroidi topici (Ralis et al., 2006).

Gastrointestinali: nausea (9%), dolori addominali (19%), vomito, diarrea, gastrite, anoressia, alterazione della flora batterica intestinale, discromie dentali (l’amoxicillina più acido clavulanico è stata associata a comparsa di macchie gialle o grigio-marroni), esofagite, disfagia; (più raramente) colite pseudomembranosa; discromie della lingua, alterazioni del gusto e/o dell’olfatto (GIF, 2007).

Ematologici: (post-marketing) alterata funzionalità piastrinica, aumento del tempo di sanguinamento e del tempo parziale di tromboplastina attivata, anemia, anemia emolitica, porpora, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosi reversibile, petecchie.
Dati epidemiologici hanno evidenziato nei pazienti in terapia con antibiotici un aumento del rischio relativo di discrasie ematiche rispetto ai pazienti non esposti a terapia antibiotica (RR: 4,4 CI95% 2,6-7,5); tale rischio inoltre risulta aumentare se la terapia antibiotica prevede l’uso di più farmaci in associazione appartenenti a classi diverse (RR: 29,1 IC95% 9,1-92,8). Le penicilline sono risultate avere un rischio relativo di 3,1 (statisticamente significativo), inferiore a quello osservato per le cefalosporine (RR: 13,8 IC95% 3,6-52,6) (Huerta et al., 2002). E’ probabile che la causa degli effetti avversi ematologici dipenda da un meccanismo immuno-mediato: la penicillina si comporta come aptene e stimola il sistema immunitario a produrre anticorpi antipenicillina o autoanticorpi (l’aptene è una molecola a basso peso molecolare di per sé priva di proprietà immunogenica che però acquisisce tale proprietà quando si lega ad una proteina). La rete di Farmacovigilanza in Italia comprende 38 segnalazioni di reazioni avverse ematologiche associate a amoxicillina più acido clavulanico, la metà delle quali definite gravi e riportate soprattutto in pazienti anziani (ReA, 2010).

Epatici: aumento delle transaminasi, ittero ed epatite colestatica (la maggioranza dei casi sono riportati in associazione con acido clavulanico).
I sintomi di epatotossicità comprendono incremento delle transaminasi (ALT E AST), della bilirubina sierica e/o della fosfatasi. L’incidenza stimata di danno epatico è compresa fra 1/10.000 e 1/100.000, ma probabilmente il range è sotto stimato (uno studio condotto in Francia ha riportato un’incidenza di epatotossicità farmaco-indotta superiore di 16 volte quella stimata) (Sgro et al., 2002). Il rischio di ittero colestatico con l’associazione amoxicillina più acido clavulanico è risultato aumentare di 6 volte rispetto alla monoterapia con amoxicillina; è più frequente nei pazienti con età > 65 anni, di sesso maschile e dopo trattamento prolungato. Inoltre è stato messo in evidenza come la risomministrazione (rechallenge) di amoxicillina in pazienti che già avevano manifestato epatite da amoxicillina più acido clavulanico, sia stata ben tollerata, mentre il rechallenge con l’associazione abbia causato un secondo episodio di epatite (Eur. J. Med. Res., 2001; Am. J. Gastroenterol., 1998). L’ittero colestatico è risultato nella maggior parte dei casi autolimitante: i casi fatali sono stati molto rari. Il tempo di insorgenza della reazione è compreso tra i 2 e i 45 giorni dopo l’inizio del trattamento; complicanze epatiche possono manifestarsi fino oltre 6 settimane dopo l’interruzione del trattamento. La tossicità epatica acuta è stata segnalata raramente nei pazienti pediatrici.

Uro-genitali: nefrite interstiziale, sindrome nefrosica, emorragia vaginale.
L’emorragia vaginale è stata riportata in una paziente in terapia con acido niflumico e amoxicillina più acido clavulanico (2 g/die). L’associazione batterica è stata correlata a vaginite da candida e ad alterazioni ematologiche alla sospensione della terapia quali alterazioni piastriniche, prolungamento del PTT e del tempo di sanguinamento. La correlazione fra emorragia vaginale e amoxicillina/acido clavulanico è stata definita “possibile” (Pharmasearch, 2008).

Sistemici: reazioni di ipersensibilità (eritema, edema angioneurotico, anafilassi, anemia, eosinofilia, emolisi, trombocitopenia, leucopenia e agranulocitosi). Queste reazioni di solito scompaiono con la sospensione del trattamento. Sono stati riportati anche rash maculopapulare, orticaria, sindrome di Stevens-Johnson, nefrite interstiziale, necrosi del tubulo renale e sindrome nefrotica; flebite e tromboflebite (somministrazione e.v.); dolore e reazione infiammatoria (somministrazione i.m.), candidosi; pancreatite.
L’amoxicillina può provocare anafilassi grave che, se non affrontata, determina exitus. L’incidenza è maggiore in pazienti con anamnesi allergica o dopo somministrazione parenterale. Il trattamento dell’anafilassi prevede la somministrazione di adrenalina, ossigeno, steroidi e.v.; mantenere la pervietà delle vie aeree.