L’amitriptilina (INN: Amitriptyline) è un antidepressivo triciclico con ampia attività farmacologica; appartiene al gruppo delle amine terziarie insieme a clomipramina, doxepina e trimipramina. E’ stata brevettata nel 1958.
Come tutti gli antidepressivi triciclici, l’amitriptilina è caratterizzata da assenza di azione nel soggetto non depresso e da un’azione antidepressiva nei pazienti depressi. Il farmaco, nei pazienti non depressi, causa sonnolenza, riduzione della pressione arteriosa, vertigini, effetti anticolinergici e aumento dell’ansia. Nei pazienti depressi, invece, ha un effetto timolettico, sedativo e ansiolitico; rallenta il processo di ideazione, contrariamente agli inibitori delle monoaminossidasi (MAO-inibitori) che inducono euforia.
L’amitriptilina determina delle variazioni del tracciato elettroencefalografico: diminuisce il ritmo e l’attività totale del tracciato. Normalizza e prolunga la durata del sonno con riduzione della fase REM e aumento della fase 4; a dosi elevate, tuttavia, può causare eccitazione e convulsioni.
A livello cardiovascolare, l’amitriptilina determina ipotensione ortostatica, tachicardia (probabilmente dovuta a blocco vagale), insufficienza cardiaca acuta; altera il tracciato elettrocardiografico, causa inversione o appiattimento dell’onda T (l’onda T corrisponde alla fase di ripolarizzazione dei ventricoli) e determina un aumento del tempo di conduzione.
I trattamenti prolungati con antidepressivi triciclici possono causare una riduzione della risposta neuronale ai beta-agonisti (Sulser, Mobley, 1980) e un aumento della risposta agli alfa1-agonisti e alla serotonina (Menkees et al., 1983).
Depressione
La depressione è causata da un deficit nella trasmissione noradrenergica e serotoninergica a cui consegue, data la scarsa disponibilità dei due neurotrasmettitori, noradrenalina e serotonina, un aumento del numero e della sensibilità dei recettori post-sinaptici. La somministrazione continuata di antidepressivi tende ad aumentare la disponibilità della noradrenalina e della serotonina per inibizione della loro ricaptazione e/o catabolizzazione e a ridurre, conseguentemente numero e sensibilità recettoriale. Accanto alla noradrenalina e alla serotonina, anche le vie dopaminergiche risultano coinvolte in diverse forme di depressione. Nella distimia, una forma di depressione minore, una delle vie di trasmissione nervosa alterata è la via dopaminergica mesolimbica coinvolta nelle sensazioni di piacere.
Gli antidepressivi triciclici, inclusa l’amitriptilina, agiscono bloccando la ricaptazione neuronale di noradrenalina e serotonina, determinando un aumento della loro concentrazione a livello dello spazio sinaptico. L’inibizione della ricaptazione della noradrenalina causa effetti antidepressivi mentre quella della serotonina effetti sedativi e antidepressivi.
Gli antidepressivi triciclici sono attivi anche a livello dei recettori alfa1 adrenergici, antistaminici H1 e muscarinici. Dal blocco di questi recettori dipendono gli effetti collaterali che caratterizzano l’attività farmacologica di questa classe di antidepressivi. In particolare l’attività anticolinergica è responsabile dei problemi alla vista, della secchezza delle fauci (xerostomia), della costipazione e della ritenzione urinaria. L’inibizione dei recettori H1 induce aumento ponderale ed effetti di sonnolenza e sedazione del sistema nervoso centrale. L’inibizione dei recettori adrenergici alfa1 provoca ipotensione ortostatica, vertigini e alterazione dell’eiaculazione.
L’amitriptilina, insieme alla clomipramina, è l’antidepressivi triciclico più utilizzato nella pratica clinica. Rispetto agli altri antidepressivi della stessa classe, l’amitriptilina possiede un maggiore effetto sedativo che ne favorisce l’uso soprattutto in forme di depressione con elevata componente ansiosa. Per il trattamento della depressione maggiore o del disturbo ossessivo le dosi di amitriptilina utilizzate variano da 75 a 200 mg/die.
L’amitriptilina è in grado di ridurre la depressione patologica nel 60-70% dei pazienti affetti da depressione endogena. Gli effetti sedativi e ansiolitici del farmaco si manifestano dopo circa 2-3 giorni di trattamento, mentre l’effetto antidepressivo si manifesta dopo qualche settimana (2-3 settimane).
L’amitriptilina è impiegata anche nel trattamento della cefalea tensiva e del dolore cronico neuropatico (oncologico, di origine metabolica come la neuropatia diabetica, infettiva come la nevralgia posterpetica, infiammatoria) a dosi inferiori rispetto a quelle utilizzate nel trattamento della depressione.
Dolore neuropatico
Il dolore neuropatico è causato da un danno al sistema nervoso periferico e si differenzia dal dolore centrale causato invece da un danno al sistema nervoso centrale. Il dolore neuropatico tende a cronicizzare e a diventare poco responsivo ai trattamenti farmacologici. La persistenza del danno determina un’aumento della sensibilità delle vie nocicettive afferenti, per cui stimoli normalmente non dolorosi sono percepiti con dolore (allodinia) e stimoli fastidiosi sono percepiti con dolore intenso (iperalgesia). L’amitriptilina a basso dosaggio esercita un effetto centrale di modulazione della percezione del dolore. L’azione analgesica è risultata inoltre più rapida (1-7 giorni) rispetto agli effetti antidepressivi e indipendente dall’intensità del dolore (McQuay et al., 1996). L’amitriptilina è risultata superiore al placebo nel dimezzare il dolore sia in pazienti affetti da neuropatia periferica sia da nevralgia posterpetica (McQuay et al., 1996; Watson et al., 1998).
In pazienti con nevralgia posterpetica dovuta ad infezione da Herpes zoster, la somministrazione di amitriptilina (dose media efficace 75 mg/die) nei 3-6 mesi successivi all’infezione è risultata ridurre il dolore in circa il 21-46% dei pazienti, con un’efficacia superiore, oltre che al placebo, anche a lorazepam e maprotilina (Watson et al., 1982 e 1992; Max et al., 1988). Nei trial clinici l’efficacia analgesica dell’amitriptilina è risultata più intensa in caso di somministrazione precoce, entro 6 mesi dall’infezione virale (percentuale di pazienti con sollievo del dolore: 77% vs 25% rispettivamente con amitriptilina somministrata dopo 3-6 mesi e dopo 25-36 mesi) (Bowsher, 1994).
In pazienti con infezione da Herpes zoster ed età superiore a 60 anni – i pazienti anziani più facilmente sviluppano nevralgia posterpetica in seguito ad infezione virale –, l’amitriptilina in associazione a aciclovir è risultata più efficace del solo aciclovir nel diminuire l’incidenza di nevralgia posterpetica (11% vs 47% rispettivamente con aciclovir e amitriptilina e aciclovir) (Dworkin, 1999).
Nel trattamento della nevralgia posterpetica, l’amitriptilina ha ridotto l’intensità del dolore quanto fluoxetina, ma meno di desipramina (riduzione dell’intensità del dolore: 38% vs 35% vs 47% rispettivamente con amitriptilina, fluoxetina e desipramina). I due antidepressivi triciclici hanno evidenziato una migliore tollerabilità della fluoxetina e un effetto analgesico clinicamente più significativo nel 53-80% dei pazienti (Rowbotham et al., 2005).
In pazienti con neuropatia diabetica, l’amitriptilina, somministrata a dosi comprese fra 12,5 e 150 mg/die, è risultata efficace nel risolvere o attenuare la sintomatologia dolorosa nel 30-50% dei pazienti trattati, dopo 6-8 settimane di terapia ed ha evidenziato efficacia sovrapponibile a capsaicina (topica), desipramina e gabapentin (Biesbroeck et al., 1995; Max et al., 1992; Morello et al., 1999). In uno studio di piccole dimensioni, in pazienti non responsivi a imipramina, l’amitriptilina ha indotto analgesia nel 53% dei pazienti (9 su 17) (Young, Clarke, 1985).
In uno studio di confronto fra amitriptilina (10, 25 e 50 mg/die) e lamotrigina (25, 50 e 100 2 volte/die), in pazienti con neuropatia diabetica, la percentuale di pazienti che ha manifestato una riduzione lieve, moderata e buona del dolore è risultata pari rispettivamente al 33% vs 15%, al 11% vs 13% e al 28% vs 41% (amitriptilina vs lamotrigina). Il 75% dei pazienti trattati con amitriptilina ha manifestato almeno un effetto collaterale vs il 25% del gruppo in terapia con lamotrigina. L’effetto collaterale più comune osservato con amitriptilina è stata la sedazione (43% dei pazienti), mentre con lamotrigina sono stati osservati soprattutto rash (7%) e aumento della creatinina (9%) (Jose et al., 2007).
Nei pazienti diabetici con dolore neuropatico, il pregabalin, alla dose di 150 mg due volte/die, e la duloxetina costituiscono un’alternativa terapeutica valida all’amitriptilina. In uno studio di confronto fra amitriptilina e pregabalin, la differenza di efficacia far i due farmaci non è risultata rilevante, a differenza della tollerabilità (incidenza degli effetti collaterali: 65,4% vs 25% rispettivamente con amitriptilina e pregabalin). L’effetto antalgico è stato giudicato lieve, moderato e buono, rispettivamente nel 27% vs 15% dei pazienti con amitriptilina e pregabalin, nell’11% vs 13% e nel 34% vs 48% (Bansal et al., 2009). Nello studio di confronto fra amitriptilina e duloxetina, la percentuale di pazienti con risoluzione buona, moderata o lieve del dolore neuropatico è risultata pari, rispettivamente, al 15% vs 9%, al 24% vs 21% e al 55% vs 59% (Kaur et al., 2011).
L’amitriptilina è utilizzata, a dosi comprese fra 10 e 150 mg/die, nel trattamento del dolore neuropatico indotto da chemioterapia, ma la sua efficacia in questo ambito è limitata. In uno studio clinico, in pazienti sottoposti a chemioterapia, la somministrazione di amitriptilina a dosi medie di 100 mg/die non è risultata più efficace del placebo nel ridurre la sintomatologia dolorosa da neuropatia (Kautio et al., 2009; Kautio et al., 2008; Mercadante et al., 2002).
Cefalea
L’amitriptilina è risultata efficace nella profilassi dell’emicrania, forma di cefalea pulsatile, ad esordio uni o bilaterale, associata spesso a nausea e vomito. In uno studio della durata di 6 mesi, in pazienti adulti, la somministrazione di amitriptilina a rilascio controllato, alla dose di 25 mg oppure 50 mg, ha ridotto il numero medio di giorni con emicrania mensile da 7 (range: 6-15), prima del trattamento, a 6 (range 4-12, p < 0,001) dopo il trattamento, indipendentemente dalla dose di farmaco somministrata (Lampi et al., 2009). L’antidepressivo è risultato efficace nel ridurre l’intensità e la frequenza degli attacchi di emicrania o cefalea mista anche nei bambini e negli adolescenti. Alla dose impiegata di 1 mg/kg/die, l’amitriptilina ha ridotto la frequenza degli attacchi (da una media di 17,1 a 9,2 giorni/mese), la durata (da 11,5 a 6,3 ore) e l’intensità (da un punteggio medio di 6,84 su una scala di 10 ad un punteggio di 5,1) dell’attacco in bambini (età media: 12 anni) con emicrania (60,6%), emicrania con aurea (7,9%) e cefalea tensiva (10,4%) (emicrania, emicrania con aurea e cefalea tensiva costituiscono le forme di cefalea primaria in età pediatrica). Gli effetti collaterali sono stati generalmente lievi e hanno compreso sedazione, aumento ponderale ed effetti cardiaci (Hershey et al., 2000; Lewis et al., 2004).
Fibromialgia
L’amitriptilina è utilizzata nel trattamento della fibromialgia, patologia la cui causa non è stata ancora definita, caratterizzata da dolore cronico, soprattutto nella parte alta della schiena e a carico del collo, da stanchezza e da sonno che non dà sollievo. L’incidenza di fibromialgia nella popolazione generale varia a seconda dei criteri adottati per la diagnosi, oscillando fra lo 0,5% e il 20% (facendo riferimento ai criteri dell’America College of Rheumatology, l’incidenza è compresa fra lo 0,5% e il 5% a seconda dei vari paesi) (White, Harth, 2001). E’ una malattia che interessa con maggior frequenza la popolazione femminile e spesso è associata ad ansia, depressione, cefalea, disturbi intestinali e dismenorrea. Negli studi clinici, di piccole dimensione e di breve durata, l’amitriptilina è risultata efficace nel ridurre il dolore (valutazione con scala analogica visiva) e il punteggio del questionario relativo (Fibromyalgia Impact Questionnaire) (Carette et al., 1986; Goldenberg et al., 1986; Scudds et al., 1989). Ha evidenziato efficacia superiore a moclobemide nel ridurre il dolore e migliorare la qualità del sonno in pazienti femminili con fibromialgia, non depresse, dopo 12 settimane di terapia (Hannonen et al, 1998). In una revisione sistematica di 13 studi clinici, l’amitriptilina ha determinato riduzione del dolore (26%), miglioramento del sonno e della qualità di vita (30%) in meno di un terzo dei pazienti alla dose di 25-50 mg/die (Uceyler et al., 2008). Negli studi a lungo termine è stato messo in evidenza come i benefici clinici dell’amitriptilina nel trattamento della fibromialgia tendano ad attenuarsi progressivamente: gli effetti positivi rilevati dopo 6-12 settimane non erano più presenti dopo 26 settimane di terapia (Carette et al., 1994). Sulla base dei dati di letteratura disponibili, l’amitriptilina rappresenta una valida opzione terapeutica nel breve periodo (raccomandazione di grado A secondo la classificazione di riferimento dell’Oxford Centre for Evidence-Based Medicine) (Sommer et al., 2008).
Cistite interstiziale
La cistite interstiziale è un’infiammazione cronica della parete vescicale, con origine multifattoriale (difetti dell’epitelio della vescica, mastocitosi, reazione autoimmunitaria, infiammazione neurogena, infezioni batteriche). La cistite interstiziale tende ad evolvere in forme sempre più ingravescenti con un peggioramento significativo della qualità di vita del paziente (la frequenza della minzione può arrivare a 80 volte in una giornata). L’amitriptilina è uno dei farmaci più utilizzati nel trattamento della cistite interstiziale, insieme a gabapentin e FANS. In uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e controllato vs placebo, la somministrazione di amitriptilina per 12 settimane ha determinato un miglioramento statisticamente significativo della risposta terapeutica globale. La dose di farmaco è stata individualizzata e nelle prime 6 settimane dello studio è stata aggiustata da un minimo di 10 mg/die ad un massimo di 75 mg/die. Al termine dello studio la percentuale di pazienti che ha riportato un miglioramento dei sintomi moderato o marcato, rispetto al basale, è stata pari al 55% vs 45% rispettivamente con amitriptilina e placebo (p=0,12). Nel sottogruppo di pazienti trattati con le dosi più alte (=/> 50 mg), la risposta terapeutica nel gruppo trattato con amitriptilina è stata del 66% vs 47% del gruppo placebo (p=0,01) (Foster et al., 2010).
In uno studio prospettico non randomizzato, la somministrazione combinata di amitriptilina, gabapentin e FANS è risultata efficace nel trattamento della cistite interstiziale già dopo un mese di terapia (p<0,05) e gli esiti clinici non hanno evidenziato differenze considerando i risultati dopo 1, 3 e 6 mesi di trattamento (per la valutazione dei sintomi urinari sono state utilizzate le seguenti scale di punteggio: O’Leary-Sant Symptom Index con punteggio di 11,7 vs 4,4 vs 3,8 vs 4,0 rispettivamente al basale e dopo 1, 3 e 6 mesi; Problem Index Score con punteggio di 10,5 vs 3,7 vs 2,7 vs 1,3 rispettivamente al basale e dopo 1, 3 e 6 mesi; VAS (Visual Analog Scale) Score con punteggio 6,7 vs 1,8 vs 1,5 vs 1,7 rispettivamente al basale e dopo 1, 3 e 6 mesi) (Lee et al., 2010).
Disturbi dell’alimentazione
L’amitriptilina è stata utilizzata nel trattamento della bulimia e dell’anoressia. Nei pazienti anoressici la somministrazione di amitriptilina è stata associata ad aumento di peso, probabilmente da imputare all’azione del farmaco sui recettori serotoninergici. La riduzione dell’attività serotoninergica ha un effetto positivo sul consumo di cibo (aumento) e conseguentemente sul peso corporeo (Halmi et al., 1986). L’analisi degli studi clinici relativi all’impiego di antidepressivi triciclici, inclusa l’amitriptilina, nel trattamento della bulimia nervosa ha evidenziato un effetto positivo nel ridurre la remissione degli episodi compulsivi (abbuffata) simile a quello osservato con gli SSRI, i MAO-inibitori e con mianserina, trazodone e bupropione. Tutte le classi di antidepressivi sono risultati più efficaci del placebo e con un profilo di tollerabilità sostanzialmente sovrapponibile (Bacaltchuk, Hay, 2003).