Gemfibrozil

Lopid, Genlip e altri

Il Gemfibrozil è un farmaco antilipidemico, introdotto in terapia nel 1981. Dopo gli inibitori dell’idrossimetilglutaril-CoA reduttasi (statine), è uno dei farmaci più utilizzati nel trattamento delle dislipidemie. Derivato non alogenato dell’acido fenossi-isobutirrico, deve la sua attività farmacologica alla presenza del gruppo isobutirrico. La sua strittura chimica lo rende una molecola con elevata lipofilia.

Il gemfibrozil accelera il turnover e la rimozione del colesterolo dal fegato. Sebbene le linee guida sulla gestione del colesterolo redatte dall’American College of Cardiology sostengano che i farmaci ipolipemizzanti diversi dalle statine (tra cui i derivati dell’acido fibrico) non forniscono una riduzione del rischio accettabile rispetto ai loro potenziali effetti negativi nella prevenzione routinaria delle malattie aterosclerotiche cardiovascolari (ASCVD), il gemfibrozil è stato utilizzato con una discreta percentuale di successo come farmaco di seconda scelta, quando l’impiego di una statina era controindicato o non tollerato, nell’iperlipidemia mista, nell’ipercolesterolemia primaria e nel trattamento dell’ipertrigliceridemia grave con o senza bassi livelli di colesterolo HDL.

Lo studio più importante relativo al gemfibrozil è l’Helsinki HEART study, che mirava a verificare la correlazione tra la modifica del quadro lipoproteico determinata dal gemfibrozil e l’incidenza di malattia coronarica in pazienti affetti da dislipidemia ma asintomatici per malattia cardiovascolare. Dopo sei mesi di trattamento il gruppo che assumeva gemfibrozil mostrava una riduzione del colesterolo totale (10%), del colesterolo LDL (11%), dei trigliceridi plasmatici (35%) e un incremento del colesterolo HDL (15%). Questi cambiamenti del profilo lipoproteico erano associati ad una riduzione del 34% dell’incidenza di malattie coronariche, in particolare nei pazienti che presentavano valori elevati per le lipoproteine LDL e VLDL (dislipidemia di tipo IIb secondo la classificazione di Friedrickson, per le sole VLDL (dislipidemia di tipo IV) e nei pazienti con bassi livelli di partenza di colesterolo LDL.

Il regime posologico del gemfibrozil è di 900-1200 mg/die. La dose iniziale consigliata è di 1200 mg/die refratta in due somministrazioni (600 mg da assumere mezz’ora prima di colazione e cena). La dose può essere ridotta, una volta ottenuto il controllo soddisfacente del quadro lipidemico, a 900 mg/die da assumere alla sera.

Il gemfibrozil è rapidamente assorbito a livello gastrointestinale soprattutto se somministrato a digiuno (deve infatti essere assunto mezz’ora prima del pasto). Si lega in maniera estesa alle proteine plasmatiche e subisce ricircolo enteroepatico. E’ metabolizzato quasi completamente nel fegato: solo il 5% della dose viene eliminata tal quale nelle urine. L’emivita plasmatica è di 1,3-1,5 ore.

Gli effetti collaterali più comuni nei pazienti in terapia con gemfibrozil comprendono vertigini, cefalea, insonnia, calcoli biliari (probabilmente per l’aumento dell’escrezione biliare di colesterolo), aumento dei livelli plasmatici di aminotrasferasi, bilirubina e più raramente, fosfatasi alcalina, eruzioni cutanee a carattere orticarioide, prurito, rash, dispepsia, nausea, vomito, dolore addominale, turbe dell’alvo (diarrea, flatulenza), stipsi. Più raramente possono comparire leucopenia e anemia (soprattutto nei primi mesi di trattamento), miopatia, rabdomiolisi.

Il gemfibrozil è controindicato nei pazienti con ipersensibilità al farmaco, in pazienti con grave insufficienza renale o epatica e in pazienti che presentano, o hanno avuto precedentemente, malattie a carico della colecisti, inclusi calcoli biliari. Il gemfibrozil inoltre non deve essere somministrato in associazione a repaglinide, dasabuvir e simvastatina, nei primi due casi per un aumento eccessivo delle concentrazioni plasmatiche dell’antidiabetico e dell’antivirale e nel terzo caso per l’aumento del rischio di tossicità muscolare. L’interazione con repaglinide e dasabuvir è dovuta all’inibizione dell’enzima citocromiale CYP2C8 da parte del gemfibrozil. Studi in vitro hanno evidenziato anche un’attività inibitoria del gemfibrozil verso altri enzimi quali CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UDP-glucuronil-transferasi (UGTA1 e UGTA3) e il polipeptide trasportatore di anioni organici 1B1 (OATP1B1). Inoltre, dato l’elevato legame con le proteine plasmatiche non possono essere escluse interazioni dovute alla competizione con altri farmaci per questo tipo di legame.

Il meccanismo d’azione del gemfibrozil non è stato ancora definito completamente. Molti dei suoi effetti farmacologici sui lipidi plasmatici sono mediati dall’interazione con i peroxisome proliferator activated receptors alpha (PPARalfa). I PPARalfa sono recettori intracellulari che si ritrovano prevalentemente nelle cellule del fegato, del grasso bruno e, in misura inferiore, nelle cellule muscolari striate (cuore e muscoli) e nelle cellule delle pareti arteriose (endotelio, cellule muscolari lisce, macrofagi, ecc.), dove contribuiscono a controllare la sintesi della componente proteica delle lipoproteine.

Il gemfibrozil e i fibrati in generale si comportano come agonisti dei recettori PPARalfa, la cui attivazione conduce alla modulazione della trascrizione di numerosi geni. Nello specifico si assiste:
a) alla riduzione dei trigliceridi (fino al 40%);
b) all’aumento della captazione degli esteri del colesterolo trasportati dalle lipoproteine HDL (lipoproteine ad elevata densità) da parte delle cellule di fegato e tessuti steroidogenici (surrene, ovaio);
c) all’aumento dell’utilizzazione di trigliceridi (lipolisi) a livello periferico e al conseguente aumento delle pre-β-HDL, iniziali accettori del colesterolo libero proveniente dalle cellule;
d) all’aumento del catabolismo della componente proteica (ApoB) delle lipoproteine ricche di trigliceridi (chilomicroni e VLDL) e all’inibizione della secrezione (0-13%) delle ApoB a livello epatico, con conseguente riduzione dei chilomicroni e delle VLDL circolanti e aumento delle HDL;
e) all’aumento della fuoriuscita di trigliceridi e colesterolo dalle cellule;
f) all’inibizione della produzione dell’interleukina-6, fibrinogeno, PAI-1 (Plasminogen Activator Inibitor-1) ed endotelina-1, sostanze a vario titolo coinvolte nell’aterogenesi.