Fluticasone

Avamys, Aliflus, Seretide e altri

Il fluticasone appartiene alla classe dei farmaci glucocorticoidi ed è commercializzato come furoato o propionato, per il trattamento e profilassi di rinite allergiche stagionali, rinite cronica e vasomotoria e per il trattamento dell’asma.

Per la rinite allergica viene somministrato fluticasone furoato per via topica (spray nasale), in adulti e ragazzi (età > 12 anni) ad una dose iniziale di 110 mcg al giorno, suddivisa in due somministrazioni per narice (27,5 mcg/spray per ciascuna erogazione). Per il mantenimento dei sintomi e nei bambini (età > 6 anni), la posologia viene ridotta a 55 mcg al giorno, in una singola somministrazione per narice. Il fluticasone viene somministrato come propionato spray nasale per la rinite allergica, cronica e vasomotoria, in adulti e ragazzi (età > 12 anni) ad una dose di 100 mcg per narice al giorno, suddivisa in due somministrazioni per narice (50 mcg/spray per ciascuna erogazione), ridotta a 50 mcg per narice al giorno, in una singola somministrazione nei bambini (età > 4 anni).

Per il trattamento dell’asma, si somministrano per via inalatoria 100 mcg di fluticasone una volta al giorno (fluticasone furoato) o 200 mcg al giorno da dividere in due somministrazioni, ridotti a 100 mcg per i bambini (età > 4 anni) (fluticasone propionato). Per questa indicazione il fluticasone può essere associato a farmaci beta2-agonisti a lunga durata d’azione (età > 12 anni in caso di associazione con formoterolo e vilanterolo; età > 4 anni con salmeterolo).

L’associazione con salmeterolo o con vilanterolo è indicata anche per il trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), negli adulti: 1000 mcg/100 mcg di fluticasone propionato/salmeterolo (da dividere in due somministrazioni) e 92 mcg/22 mcg di fluticasone furoato/vilanterolo trifenatato (corrispondenti ad una dose pre-dosata di 100 mcg/25 mcg), rispettivamente.

Il fluticasone propionato, inoltre, è somministrato come crema (0,05%) o unguento (0,005%) per il trattamento delle dermatosi in adulti e bambini (età > 1 anno) e per le dermatiti atopiche nei bambini più piccoli.

L’uso dermatologico del fluticasone è controindicato nei bambini di età < 1 anno e in caso di alcune patologie (acnea rosacea e vulgaris, dermatiti periorali, infezioni primarie virali della pelle, prurito ano-genitale, prurito senza infiammazione, infezioni cutanee di funghi e batteri, dermatosi giovanile e dei bambini, ulcerazioni, atrofia cutanea, vasi cutanei fragili, ittiosi, lesioni ulcerose). La somministrazione di fluticasone per uso dermatologico in gravidanza necessita di una valutazione del rapporto rischio/beneficio, mentre per via inalatoria o come spray nasale è controindicato in questa condizione e in allattamento. In ambito respiratorio il fluticasone non è raccomandato nei bambini di età < 4 anni. Poichè il suo meccanismo d’azione interferisce con i processi immunitari e infiammatori, il fluticasone è controindicato in caso di infezioni acute.

Il fluticasone non è raccomandato in condizioni acute (attacco asmatico o riacutizzazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva) in cui è preferibile ricorrere ad un farmaco broncodilatatore a breve durata d’azione. In caso in cui il fluticasone causi un peggioramento della sintomatologia (broncospasmo paradosso), l’aggiunta di un farmaco beta2-agonista a lunga durata d’azione può migliorare la funzionalità polmonare.

Il rischio potenziale di interazioni clinicamente significative con altri farmaci è basso, in quanto il farmaco subisce un esteso metabolismo di primo passaggio e la concentrazione plasmatica è bassa. Il metabolismo del fluticasone è mediato dal citocromo P450 3A4, pertanto farmaci che interferiscono con questa reazione potrebbero aumentare l’esposizione sistemica al fluticasone. In letteratura sono stati riportati casi di interazione con ketoconazolo e ritonavir, che hanno portato a effetti corticosteroidei sistemici (sindrome di Cushing, soppressione surrenalica), dovuti ad un aumento della concentrazione plasmatica di fluticasone. Pazienti con insufficienza epatica, inoltre, potrebbero avere un metabolismo di primo passaggio rallentato, con conseguente rischio di andare incontro a reazioni avverse.

La limitata quantità di farmaco che viene assorbita nel circolo sistemico e la forte affinità per i recettori dei glucocorticoidi rendono il fluticasone maggiormente tollerabile, nell’ambito della classe terapeutica di appartenenza. Il suo utilizzo, pertanto, può essere esteso in età pediatrica. Gli effetti collaterali aumentano ad alte dosi perchè manca una linearità nella curva dose-risposta.

A livello endocrino può verificarsi soppressione surrenalica e il rischio aumenta in caso di terapie a dosaggio elevato o prolungate nel tempo. In caso si sospetti tale situazione è opportuno valutare la funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (test della stimolazione con ACTH, test del cortisolo libero). L’insufficienza surrenalica può insorgere se si sospende il trattamento in modo brusco.

Alcune evidenze scientifiche hanno riportato un ritardo della crescita nei bambini, in seguito a somministrazione di fluticasone alle dosi raccomandate. In caso di trattamento prolungato, per questi pazienti, è raccomandato un abbassamento di dosaggio alla minima dose efficace ed un monitoraggio costante della crescita.

Il fluticasone può alterare il metabolismo osseo con diminuzione della densità minerale ossea. Alle dosi terapeutiche, somministrato per via intranasale o inalatoria, non sembra comunque causare una diminuzione della densità minerale ossea significativa.

Possono verificarsi infezioni orofaringee (candidosi) dovute al deposito del farmaco nel cavo orale. Per limitare questa situazione è opportuno risciacquare accuratamente la bocca con acqua dopo ogni somministrazione e ricorrere a spaziatori ad ampio volume.

Altri effetti collaterali del fluticasone si verificano a livello centrale (cefalea, gusto sgradevole, odore sgradevole), respiratorio (epistassi, secchezza e irritazione nasale e della gola, perforazione del setto nasale), oculare (glaucoma, cataratta), sistemico (reazioni di ipersensibilità, reazioni anafilattiche).

In caso di sovradosaggio (> 400 mg) possono verificarsi gli effetti tipici dei corticosteroidi: inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, riduzione della densità ossea, cataratta, ritardo nella crescita. Negli animali, inoltre, sono stati evidenziati effetti teratogeni.

Il fluticasone è un corticosteroide sintetico, con proprietà antinfiammatorie e immunosoppressive. Il suo meccanismo d’azione è mediato dal legame con il recettore dei glucocorticoidi nelle cellule infiammatorie, che stimola la trascrizione e sintesi di proteine antinfiammatorie a livello nucleare e blocca l’attività di fattori di trascrizione (come NF-KB). Vengono in questo modo innescati processi antinfiammatori che contribuiscono all’efficacia del farmaco nel trattamento dell’asma, che non è immediata, ma si manifesta nelle 1-2 settimane dall’inizio del trattamento. Da alcuni studi è emersa una maggiore efficacia dell’associazione del fluticasone con broncodilatatori beta2-agonisti, rispetto alla monoterapia. Il trattamento con fluticasone e formoterolo per 12 settimane ha apportato miglioramenti in termini di parametro FEV1 (volume espiratorio forzato in un secondo) e giorni in cui l’asma risulta controllata.

Per via inalatoria orale l’assorbimento del farmaco avviene nei polmoni e a livello gastrointestinale, per la parte che si deposita nella cavità orofaringea e che viene deglutita.

La biodisponibilità è molto bassa (1-2%) per effetto di un esteso effetto di primo passaggio nel fegato e nell’intestino. Il metabolita principale è il derivato 17beta-carbossilico, ad attività ridotta, prodotto da parte del citocromo P450 3A4.

Per la sua struttura altamente lipofila, il fluticasone è ritenuto in grande quantità e per lungo tempo nei polmoni. Poichè in questo sito non subisce metabolismo di primo passaggio, l’assorbimento è maggiore rispetto al tratto gastrointestinale ed è variabile da furoato a propionato (da circa 7 ore per il primo a 2,1 ore per il secondo).

Poiché il processo di assorbimento è lento, il fluticasone viene eliminato in più tempo e la sua emivita (tempo necessario per ridurre del 50% la concentrazione del farmaco) ne risulta lunga (17-24 ore per fluticasone furoato per via inalatoria; 14 ore per fluticasone propionato per via inalatoria) e maggiore dell’endovena.
Il fluticasone si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (90%) e presenta un volume di distribuzione elevato (circa 4,2 L/Kg), in quanto la sua struttura lipofila determina la ritenzione del farmaco nel tessuto adiposo di riserva.

Le sue proprietà farmacocinetiche sono responsabili di un effetto più marcato sull’inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, rispetto a budesonide.