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Tumore del colon-retto (cancro colorettale)

Farmaci e terapie

Quali farmaci per il Tumore del colon-retto (cancro colorettale)?

La cura del tumore del colon-retto dipende dallo stadio della malattia, dalla sede del tumore, dalle condizioni generali del paziente e dalle caratteristiche biologiche della neoplasia. Non esiste quindi un unico trattamento valido per tutti. Il percorso terapeutico viene definito attraverso una valutazione multidisciplinare, cioè condivisa tra chirurgo, oncologo medico, radioterapista, gastroenterologo, radiologo, anatomopatologo e, quando necessario, genetista clinico. Questo approccio integrato è particolarmente importante perché il tumore del colon e quello del retto, pur appartenendo alla stessa categoria di cancro colorettale, richiedono spesso strategie differenti (Dekker et al., 2019; Argilés et al., 2020).

L’obiettivo della terapia può essere curativo, quando mira all’eliminazione completa della malattia, oppure palliativo, quando la guarigione non è realisticamente ottenibile e il trattamento ha lo scopo di controllare la crescita tumorale, ridurre i sintomi, prevenire complicanze e migliorare la qualità di vita. Negli ultimi anni, grazie all’evoluzione della chirurgia, della chemioterapia, delle terapie biologiche mirate e dell’immunoterapia, la prognosi del tumore del colon-retto è migliorata in modo significativo, anche in alcune forme metastatiche selezionate.

La scelta del protocollo terapeutico dipende in primo luogo dallo stadio del tumore al momento della diagnosi. La stadiazione è il parametro più importante nella valutazione della possibile evoluzione (prognosi) della malattia, che è tanto peggiore quanto più lo stadio è avanzato. La stadiazione completa del tumore si ottiene valutando il livello di infiltrazione neoplastica della parete intestinale, la presenza o meno di metastasi ai linfonodi locali e la presenza o meno di metastasi in altri organi.

Stadiazione

Sistema TNM

Il sistema di stadiazione universalmente adottato è il sistema TNM, sviluppato dall'American Joint Committee on Cancer e dall'Union for International Cancer Control.

La lettera T deriva dal termine inglese Tumor e descrive l'estensione locale del tumore primitivo. Valori crescenti indicano una progressiva infiltrazione degli strati della parete intestinale e delle strutture circostanti.

La lettera N deriva da Node, cioè linfonodo, e indica l'eventuale coinvolgimento dei linfonodi regionali. I linfonodi sono piccole strutture del sistema immunitario che possono rappresentare una delle prime sedi di diffusione della malattia.

La lettera M deriva da Metastasis e indica la presenza o l'assenza di metastasi a distanza. Le metastasi rappresentano la diffusione delle cellule tumorali in organi lontani dalla sede di origine, come fegato, polmone, peritoneo o altri distretti anatomici.

La combinazione dei parametri T, N e M consente di attribuire uno stadio complessivo alla malattia.

Stadi clinici

Nello stadio I il tumore è confinato alla parete intestinale e non presenta coinvolgimento linfonodale né metastatico. In questa fase la prognosi è generalmente molto favorevole e il trattamento chirurgico può risultare curativo nella maggior parte dei casi.

Lo stadio II identifica tumori che hanno superato la parete intestinale ma senza interessamento dei linfonodi regionali. Anche in questo caso le probabilità di guarigione rimangono elevate, sebbene possano essere necessari ulteriori trattamenti in presenza di fattori di rischio.

Lo stadio III è caratterizzato dalla presenza di metastasi nei linfonodi regionali. Questi pazienti vengono generalmente sottoposti a trattamento multimodale che associa chirurgia e chemioterapia adiuvante.

Lo stadio IV identifica la presenza di metastasi a distanza. Sebbene rappresenti la forma più avanzata della malattia, i progressi terapeutici degli ultimi anni hanno consentito di migliorare significativamente la sopravvivenza e, in casi selezionati, di ottenere risultati curativi anche in presenza di metastasi resecabili.

Chirurgia

L’opzione terapeutica preferita in caso di tumore del colon-retto è l’asportazione chirurgica della neoplasia a scopo curativo, praticabile esclusivamente in caso di tumori in stadio localizzato (I e II) e localmente avanzato (III), che rappresentano l’80% circa delle diagnosi (Sargent, 2009). L’intervento chirurgico dovrebbe essere effettuato il più precocemente possibile, una volta ottenuta la diagnosi (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2020).

Gli interventi più comuni, in base a localizzazione ed estensione del tumore, consistono in (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2020):

Contestualmente alla resezione del tumore, si esegue l’asportazione di almeno 12 linfonodi locali, la cui analisi è necessaria per l’adeguatezza della stadiazione, che guida la successiva impostazione del protocollo terapeutico post-chirurgico.

Nel tumore del retto la chirurgia è più complessa, perché il retto si trova nella pelvi, una regione anatomica ristretta in stretto rapporto con vescica, prostata, vagina, utero, nervi pelvici e sfinteri anali. La tecnica di riferimento per molti tumori rettali è l’escissione totale del mesoretto (Total Mesorectal Excision o TME), che consiste nell’asportazione del retto insieme al mesoretto, cioè il tessuto adiposo che contiene vasi e linfonodi attorno al retto. Questa tecnica ha ridotto in modo significativo il rischio di recidiva locale, cioè di ricomparsa del tumore nella stessa area anatomica (Hofheinz et al., 2025).

In alcuni casi è possibile preservare lo sfintere anale e ristabilire la continuità intestinale mediante anastomosi, cioè collegamento chirurgico tra due segmenti intestinali. In altri casi, soprattutto quando il tumore è molto basso o infiltra gli sfinteri, può essere necessaria una stomia definitiva. La stomia è un’apertura chirurgica dell’intestino sulla parete addominale che consente l’eliminazione delle feci in un dispositivo esterno di raccolta.

Chemioterapia

La chemioterapia utilizza farmaci capaci di interferire con la proliferazione delle cellule tumorali. Nel tumore del colon-retto può essere impiegata dopo l’intervento chirurgico, prima dell’intervento in alcuni contesti selezionati, oppure nella malattia metastatica.

La chemioterapia adiuvante è il trattamento somministrato dopo la chirurgia con l’obiettivo di eliminare eventuali micrometastasi, cioè piccoli gruppi di cellule tumorali non visibili agli esami radiologici. È raccomandata in molti pazienti con tumore del colon in stadio III, caratterizzato da coinvolgimento linfonodale, e in pazienti selezionati con stadio II ad alto rischio. I farmaci più utilizzati sono le fluoropirimidine, come 5-fluorouracile e capecitabina, associate o meno a oxaliplatino. Il 5-fluorouracile interferisce con la sintesi del DNA, mentre la capecitabina è un profarmaco orale che viene trasformato nell’organismo in 5-fluorouracile. L’oxaliplatino è un derivato del platino che danneggia il DNA delle cellule tumorali.

Non esistano indicazioni condivise sulla modalità ideale di esecuzione del follow-up dopo la chirurgia. In linea di massima si seguono queste indicazioni (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2020):

Esame Clinico:

CEA (test ematico eseguito alla diagnosi e poi follow-up):

Colonscopia:

TC Torace-Addome con contrasto:

Radioterapia

La radioterapia utilizza radiazioni ionizzanti per danneggiare il DNA delle cellule tumorali. Il suo ruolo è limitato nel tumore del colon, mentre è centrale nel trattamento del tumore del retto localmente avanzato.

Nel carcinoma rettale, la radioterapia può essere somministrata prima dell’intervento chirurgico, spesso in associazione alla chemioterapia. In questo caso si parla di trattamento neoadiuvante, cioè eseguito prima della chirurgia. Lo scopo è ridurre il volume del tumore, aumentare la probabilità di resezione completa, diminuire il rischio di recidiva locale e, in alcuni casi, favorire la conservazione dello sfintere anale (Hofheinz et al., 2025).

La chemioradioterapia combina radioterapia e farmaci radiosensibilizzanti, cioè capaci di rendere le cellule tumorali più sensibili alle radiazioni. Le fluoropirimidine, come 5-fluorouracile e capecitabina, sono i farmaci più frequentemente utilizzati in questo contesto.

Negli ultimi anni si è affermato il concetto di terapia neoadiuvante totale in cui tutta o gran parte della chemioterapia sistemica viene somministrata prima dell’intervento chirurgico nei tumori rettali localmente avanzati ad alto rischio. Questo approccio mira a migliorare il controllo sia locale sia sistemico della malattia.

Terapie biologiche mirate

Le terapie biologiche mirate sono farmaci progettati per interferire con specifici meccanismi molecolari coinvolti nella crescita tumorale. Nel cancro colorettale metastatico vengono spesso associate alla chemioterapia.

I farmaci biologici in uso sono:

Bevacizumab è un anticorpo monoclonale diretto contro il fattore di crescita vascolare endoteliale (Vascular Endothelial Growth Factor o VEGF). Gli anticorpi monoclonali sono proteine prodotte in laboratorio capaci di riconoscere bersagli specifici. Il VEGF stimola l’angiogenesi, cioè la formazione di nuovi vasi sanguigni che nutrono il tumore. Bloccando questo segnale, bevacizumab riduce il supporto vascolare alla neoplasia e può migliorare l’efficacia della chemioterapia nei pazienti con malattia metastatica (Hurwitz et al., 2004).

Cetuximab e panitumumab sono anticorpi monoclonali diretti contro il recettore del fattore di crescita epidermico (Epidermal Growth Factor Receptor o EGFR). L’EGFR è una proteina di membrana che trasmette segnali di crescita all’interno della cellula. Questi farmaci sono efficaci solo nei tumori privi di mutazioni attivanti dei geni RAS, in particolare KRAS e NRAS. Per questo motivo, prima di utilizzarli, è necessario eseguire la caratterizzazione molecolare del tumore. Lo studio di Van Cutsem e collaboratori ha mostrato che il beneficio di cetuximab è limitato ai pazienti con tumori KRAS non mutati, definiti wild type (Van Cutsem et al., 2009).

Regorafenib è un inibitore multichinasico, ovvero inibisce svariati processi di segnalazione intracellulari necessari alla crescita del tumore, attraverso il blocco dell’azione di diverse proteine in essi coinvolte.

La medicina di precisione, cioè l’adattamento del trattamento alle caratteristiche molecolari del tumore, è oggi parte essenziale della cura del cancro colorettale avanzato. Oltre a RAS, vengono valutati altri biomarcatori, tra cui il gene BRAF le cui alterazioni sono associate a diversi tipi di cancro, instabilità dei microsatelliti e stato dei sistemi di riparazione del DNA.

Immunoterapia

L’immunoterapia rappresenta uno dei progressi più importanti nella cura di un sottogruppo specifico di tumori colorettali. A differenza della chemioterapia, che agisce direttamente sulle cellule in proliferazione, l’immunoterapia stimola il sistema immunitario a riconoscere e distruggere le cellule tumorali.

I tumori con deficit del sistema di riparazione degli errori di appaiamento del DNA, definito deficient Mismatch Repair (dMMR), o con instabilità dei microsatelliti ad alto grado (Microsatellite Instability-High o MSI-H), tendono ad accumulare molte mutazioni. Questo elevato carico mutazionale rende le cellule tumorali più riconoscibili dal sistema immunitario.

Pembrolizumab è un anticorpo monoclonale anti-PD-1, cioè diretto contro il recettore di morte programmata 1 (Programmed Death 1 o PD-1). Bloccando PD-1, il farmaco rimuove un freno immunologico che il tumore utilizza per sfuggire alla risposta immune. Nello studio KEYNOTE-177, pembrolizumab ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione rispetto alla chemioterapia come trattamento di prima linea nel cancro colorettale metastatico MSI-H/dMMR (André et al., 2020).

Anche la combinazione di nivolumab, altro anticorpo anti-PD-1, e ipilimumab, anticorpo diretto contro CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) ha dimostrato attività clinica nei tumori colorettali metastatici MSI-H/dMMR già trattati (Overman et al., 2018).

Un campo particolarmente promettente riguarda l’impiego dell’immunoterapia nei tumori rettali localmente avanzati dMMR. Lo studio di Cercek e collaboratori ha mostrato risposte cliniche complete con dostarlimab, anticorpo anti-PD-1, in pazienti selezionati con carcinoma rettale localmente avanzato dMMR. Si tratta di risultati molto rilevanti, ma da interpretare nel contesto di studi specialistici e programmi clinici altamente controllati (Cercek et al., 2022).

Tumore del colon-retto in stadio I

Terapia d’elezione è l’intervento chirurgico a scopo curativo. La somministrazione della chemioterapia dopo l’intervento chirurgico non è indicata nei pazienti con tumore del colon-retto in stadio I, che dopo l’intervento vengono indirizzati al follow-up (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2020).

Tumore del colon-retto in stadio II

Anche in questo caso, il paziente è trattato chirurgicamente a scopo curativo. La somministrazione della chemioterapia nei pazienti con tumore del colon-retto in stadio II dipende dalle caratteristiche di aggressività del tumore. Nel caso fosse necessaria, la chemioterapia utilizzata è una monoterapia con fluoropirimidine, somministrata in regime adiuvante (post-operatorio).

Le fluoropirimidine utilizzate sono:

L’utilizzo della chemioterapia adiuvante dovrebbe essere riservato ai pazienti che presentano fattori prognostici sfavorevoli, identificati dall’anatomopatologo mediante la valutazione al microscopio del tumore asportato.

Nelle neoplasie con localizzazione rettale, la monoterapia con fluoropirimidine è associata a radioterapia, che ha azione preventiva sulle recidive locali, più comuni nei tumori rettali che in quelli del colon.

Le possibilità di somministrazione sono (Colorectal Cancer Collaborative Group, 2001):

Le molecole utilizzate sono:

Tumore del colon-retto in stadio III

La chemioterapia è regolarmente indicata nei pazienti con tumore del colon-retto in stadio III, con schedula settimanale o mensile, per almeno 6 mesi.

Il trattamento di elezione è una chemioterapia a due farmaci a base di oxaliplatino.

I regimi di somministrazione in uso sono:

Può essere preferita la monoterapia con fluoropirimidine (5-fluorouracil/acido folinico o capecitabina) nei pazienti di età superiore ai 70 anni, in condizioni generali scadute, con gravi comorbidità, o intolleranti all’oxaliplatino.

Nelle neoplasie con localizzazione rettale si preferisce la monoterapia con fluoropirimidina in associazione alla radioterapia, somministrate in regime pre-operatorio.

Nel 50-60% dei casi, dopo la terapia pre-operatoria, anche le neoplasie localmente avanzate inizialmente inoperabili diventano operabili. In questi casi, si somministra anche una chemioterapia adiuvante a due farmaci (regime FOLFOX) quando c’è alto rischio recidiva (Colorectal Cancer Collaborative Group, 2001).

Tumore del colon-retto in stadio IV

Circa il 20% delle diagnosi di tumore del colon-retto sono neoplasie in stadio avanzato, metastatiche. Inoltre circa il 35% dei pazienti operati con intento curativo svilupperà una malattia avanzata. La guarigione, in questa fase, è possibile solo in un numero limitato di casi. Negli altri pazienti gli obiettivi da raggiungere con la terapia sono (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2020):

La chirurgia a scopo curativo non è generalmente praticabile: solo in casi eccezionali, di pazienti con metastasi epatiche o polmonari completamente asportabili, un tumore in stadio IV può essere sottoposto a chirurgia con intento curativo. Negli altri pazienti, in questa fase l’intervento chirurgico ha sostanzialmente finalità palliative, come nel caso della chirurgia delle complicanze (occlusione, emmorragia, perforazione) o della chirurgia di correzione dei sintomi (resezione segmentaria del tumore, apposizione endoscopica di stent).

La terapia medica della malattia avanzata consiste in chemioterapia, di solito in associazione a target therapy.

La target therapy (terapia a bersaglio molecolare) si avvale di particolari farmaci (farmaci biologici) che hanno azione diretta su molecole specifiche, che svolgono un ruolo attivo nella crescita delle cellule tumorali.

I farmaci biologici in uso sono:

Bevacizumab e aflibercept hanno azione antiangiogenica, ovvero inibiscono la formazione dei vasi sanguigni che nutrono il tumore.

Cetuximab e panitumumab hanno azione antiproliferativa, inibiscono la crescita cellulare attraverso il blocco di alcuni sistemi di segnalazione intracellulare. Questi due farmaci funzionano solo nelle cellule che non hanno mutazioni a carico dei geni della famiglia RAS (in particolare KRAS e NRAS), che sono presenti nel 60% dei tumori del colon-retto. L’analisi dello stato mutazionale di RAS deve essere eseguita prima di intraprendere il trattamento con questi farmaci, perché è causa di resistenza alla terapia (Normanno, 2009).

Regorafenib è un inibitore multichinasico, ovvero inibisce svariati processi di segnalazione intracellulari necessari alla crescita del tumore, attraverso il blocco dell’azione di diverse proteine in essi coinvolte.

La radioterapia in questa fase può avere un ruolo nella palliazione dei sintomi legati alle recidive locali delle neoplasie a localizzazione rettale.

In sintesi, quindi, il trattamento del tumore del colon-retto in stadio avanzato dipende da:

a) caratteristiche del paziente (condizioni di salute, età, presenza di altre malattie)

b) caratteristiche del tumore (malattia resecabile, potenzialmente resecabile, non resecabile)

c) presenza di eventuali mutazioni nelle cellule tumorali (possibile inefficacia di alcuni farmaci biologici)

Malattia resecabile

L’intervento chirurgico rimuove tumore e metastasi contestualmente o in due tempi diversi.

La terapia farmacologica utilizzata è una polichemioterapia a due farmaci, in somministrazione peri-operatoria (3 mesi prima + 3 mesi dopo l’intervento).

I regimi chemioterapici attualmente in uso sono due:

Malattia potenzialmente resecabile

Neoplasia non operabile, ma che potrebbe diventarlo riducendo prima le sue dimensioni.

La terapia farmacologica è “conversion therapy”, che ha lo scopo di rendere il tumore del colon-retto resecabile. Si utilizza una chemioterapia ad alta percentuale di risposta, a cui può essere associata la somministrazione di farmaci biologici (target therapy).

I regimi in uso sono i seguenti:

Regime chemioterapico a tre farmaci, più eventuale farmaco biologico:

Regime chemioterapico a due farmaci + farmaco biologico:

Malattia mai resecabile

La terapia del tumore del colon-retto in questi casi è solo farmacologica, rappresentata da chemioterapia in associazione o meno a target therapy.

I regimi in uso per la prima linea di terapia sono i seguenti:

Chemioterapia a tre farmaci:

Chemioterapia a due farmaci:

Monochemioterapia:

La capecitabina può sostituire sempre il 5FU/AF, tranne nei regimi contenenti irinotecano e in regimi di associazione a farmaci anti-EGFR (cetuximab e panitumumab) (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2020).

Cetuximab e panitumumab possono essere utilizzati solo nelle neoplasie senza mutazioni dei geni della famiglia RAS.

Regimi terapeutici di seconda linea:

Pazienti già trattati con oxaliplatino

Pazienti già trattati con tutti i chemioterapici

Linee successive di terapia

Non esistono linee guida nella scelta dei farmaci oltre la seconda linea di terapia. La scelta del regime terapeutico da utilizzare dipende dalle condizioni generali del paziente, da cui dipende la valutazione del rapporto rischio/beneficio per la somministrazione dei chemioterapici. Nei pazienti in buone condizioni generali di solito si preferiscono le associazioni di due o tre farmaci, perché più attive. La monochemioterapia viene riservata solitamente ai pazienti in condizioni generali non buone, che sopportano più difficilmente gli effetti collaterali dei farmaci chemioterapici. Anche la decisione di intraprendere o meno una terapia di terza o quarta linea dipende dalla valutazione del rapporto rischio/beneficio relativamente alle condizioni al singolo paziente. Per i pazienti in condizioni cliniche con fattori prognostici sfavorevoli devono essere pianificate strategie terapeutiche individualizzate, a prescindere dallo stadio di malattia (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2020).

 

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