Tumore del colon-retto (cancro colorettale)

Monografia scientifica

Che cos'è il Tumore del colon-retto (cancro colorettale)?

Il termine tumore del colon-retto (anche carcinoma del colon-retto o carcinoma colorettale), indica comunemente una particolare tipologia di tumore intestinale, l’adenocarcinoma del colon-retto, che rappresenta più del 90% di tutte le neoplasie che insorgono in tale sede.

Il colon-retto rappresenta l'ultimo tratto dell'apparato digerente. In questa sede i tumori si sviluppano generalmente in modo lento e progressivo, attraverso una sequenza di trasformazioni biologiche che può richiedere molti anni. Nella maggior parte dei casi la malattia prende origine da lesioni benigne denominate adenomi, comunemente chiamati polipi adenomatosi, che nel tempo possono accumulare alterazioni genetiche fino a trasformarsi in carcinoma invasivo. Questo processo, noto come sequenza adenoma-carcinoma, costituisce uno dei modelli più studiati della cancerogenesi umana ed è stato descritto per la prima volta da Fearon e Vogelstein nel loro storico modello genetico della tumorigenesi colorettale (Fearon, Vogelstein, 1990).

Dal punto di vista clinico, il tumore del colon e quello del retto vengono oggi considerati parte della stessa entità patologica, pur presentando alcune differenze biologiche, anatomiche e terapeutiche. Il tumore del colon interessa il tratto dell'intestino compreso tra cieco, colon ascendente, colon trasverso, colon discendente e sigma, mentre il tumore del retto origina negli ultimi 15-16 centimetri dell'intestino prima dell'ano. Questa distinzione anatomica assume particolare rilevanza nella pianificazione del trattamento chirurgico e radioterapico.

La comprensione moderna del cancro colorettale si è notevolmente evoluta negli ultimi decenni. Oggi questa patologia non viene più considerata una singola malattia, bensì un insieme eterogeneo di tumori caratterizzati da differenti alterazioni molecolari, profili genetici e comportamenti clinici. L'identificazione di specifiche mutazioni e biomarcatori molecolari ha infatti permesso di sviluppare strategie terapeutiche sempre più personalizzate, rappresentando uno dei principali progressi dell'oncologia contemporanea (Dekker et al., 2019).

Cenni di anatomia di colon e retto

Il colon è il tratto terminale dell'intestino, origina in corrispondenza della valvola ileocecale, che connette l’ultima parte dell’intestino tenue (ileo) con la prima parte del colon (cieco).

Possono essere distinte tre zone del colon:

• colon destro (comprende cieco, da cui ha origine l’appendice vermiforme, e colon ascendente)
• colon trasverso
• colon sinistro (comprende colon discendente e sigma)

Il retto è il tratto terminale dell’apparato gastrointestinale, ed è compreso tra la porzione finale del colon (sigma) e l’ano. Ha una lunghezza media di circa 12-15 centimetri e funge da serbatoio temporaneo per il contenuto fecale prima della defecazione.

• Possono essere distinte tre zone del retto:
• ampolla rettale
• retto perineale (tratto che attraversa i muscoli del perineo)
• canale anale

La lunghezza complessiva del tratto colorettale è di circa 1,5 m, il diametro è variabile tra i 6 cm e i 2,5 cm in base alla zona considerata.

Le localizzazioni più frequenti di tumore al colon-retto sono (Mazzoleni, 2016):

• sigma (circa 45% dei casi)
• retto (circa 25% dei casi)

Nel complesso, la localizzazione nei tratti più prossimali del colon è meno consueta, ma la sua frequenza tende ad aumentare con l’avanzare dell’età.

La parete del colon è composta da 4 strati, o tonache, che dall’interno verso l’esterno sono:

• tonaca mucosa (o semplicemente “mucosa”): è la tonaca più interna della parete del colon. È costituita da un singolo strato di cellule epiteliali cilindriche, che poggia su uno strato di tessuto connettivale, la lamina propria. Epitelio e lamina propria sono separati all’interfaccia da una sottile membrana basale. Esternamente alla lamina propria si trova la muscolaris mucosae, che è costituita da due strati di cellule muscolari lisce, ed è la parte più esterna della mucosa. La mucosa comprende le ghiandole intestinali (cripte), strutture tubulari formate dall’introflessione dell’epitelio e contenute nello spessore della lamina propria. La lamina propria contiene inoltre i noduli linfatici, aggregati di cellule linfatiche che possono approfondarsi fino alla sottomucosa, interrompendo la continuità della muscolaris mucosae.
• tonaca sottomucosa (o semplicemente “sottomucosa”): è uno strato di tessuto connettivo lasso che circonda esternamente la mucosa. Nella sottomucosa sono localizzati i plessi nervosi ed i vasi sanguigni e linfatici intestinali.
• tonaca muscolare: circonda la sottomucosa, ed è formata da due strati di muscolatura liscia, uno interno circolare che avvolge il colon in maniera continua, ed uno esterno longitudinale discontinuo, composto di tre fasci muscolari paralleli (tenie) che percorrono la parete del colon per tutta la sua lunghezza.
• tonaca avventizia: corrisponde al peritoneo che riveste esternamente il colon, insieme al sottile strato di tessuto connettivo sottoperitoneale che li separa. Il rivestimento peritoneale di colon e retto è incompleto, e nelle zone non rivestite la tonaca avventizia è rappresentata dal solo strato di rivestimento connettivale, che prende il nome di tessuto connettivo avventiziale.

Le caratteristiche della parete del distretto colorettale si mantengono invariate per tutta la lunghezza del colon e per la prima porzione del retto (ampolla rettale e retto perineale), mentre la parete del canale anale ha struttura differente. Per tale ragione, i tumori che si sviluppano nel colon e nel retto hanno caratteristiche analoghe e possono quindi essere considerati un solo tipo di tumore (adenocarcinoma del colon-retto); mentre i tumori dell’ano hanno caratteristiche proprie.

Classificazione dei tumori del colon-retto

Il tumore del colon-retto (adenocarcinoma del colon-retto) è una neoplasia di origine epiteliale con differenziazione ghiandolare, ovvero origina dalle cellule epiteliali della mucosa di colon o retto, ed il suo aspetto al microscopio mostra una struttura ghiandolare, tanto più simile a quella della mucosa normale quanto minore è l’aggressività della neoplasia.

Sulla base dell’aspetto microscopico delle cellule neoplastiche, si distinguono diversi sottotipi di adenocarcinoma del colon-retto.

Il 90% dei tumori del colon-retto sono classificati come adenocarcinomi NAS (non altrimenti specificato), termine che si riferisce ai tumori che non possono essere inquadrati in nessuno specifico sottotipo, perché non ne presentano le caratteristiche o perché mostrano caratteristiche miste.

I sottotipi specifici più conosciuti di adenocarcinoma del colon-retto sono:

• adenocarcinoma mucinoso (mucinous adenocarcinoma - MAC) o colloide: le cellule tumorali, singole o in aggregati, sono immerse in abbondante mucina (glicoproteina normalmente presente nelle secrezioni ghiandolari intestinali) extracellulare.
• adenocarcinoma a cellule ad anello con castone (signet-ring cell carcinoma): le cellule tumorali hanno aspetto microscopico caratteristico ad anello con castone, dovuto alla presenza di abbondante mucina intracellulare che provoca dislocazione laterale del nucleo della cellula.
• adenocarcinoma midollare: variante rara caratterizzata dalla presenza di significativo infiltrato linfocitario.
• adenocarcinoma cribriforme: caratterizzato dalla presenza di spazi vuoti in corrispondenza di zone necrotiche della massa neoplastica.
• adenocarcinoma micropapillare: variante rara caratterizzata dalla presenza di aggregati di cellule neoplastiche nel contesto di tessuto connettivale.

L’identificazione diagnostica di uno specifico sottotipo può dare informazioni aggiuntive sulla neoplasia. L’adenocarcinoma midollare, ad esempio, ha prognosi generalmente migliore rispetto agli altri sottotipi. Queste informazioni possono risultare utili al momento della pianificazione della terapia.

Negli ultimi anni la classificazione dei tumori colorettali si è progressivamente spostata dal piano esclusivamente morfologico a quello molecolare. Le moderne tecniche di biologia molecolare hanno consentito di identificare diversi percorsi patogenetici responsabili dello sviluppo della malattia.

Uno dei meccanismi più importanti è rappresentato dall'instabilità cromosomica (Chromosomal Instability, CIN), caratterizzata dall'accumulo progressivo di alterazioni cromosomiche e mutazioni in geni fondamentali per il controllo della proliferazione cellulare, tra cui APC, KRAS e TP53. Questo percorso è responsabile della maggior parte dei tumori colorettali sporadici.

Un secondo meccanismo è l'instabilità dei microsatelliti (Microsatellite Instability, MSI), conseguente a difetti dei sistemi di riparazione del DNA. Il DNA, acido desossiribonucleico, rappresenta il patrimonio genetico della cellula. Quando i meccanismi deputati alla correzione degli errori di replicazione risultano alterati, si accumulano mutazioni che favoriscono la trasformazione neoplastica. I tumori caratterizzati da elevata instabilità dei microsatelliti, definiti MSI-H (Microsatellite Instability-High), presentano caratteristiche biologiche e terapeutiche peculiari, inclusa una maggiore sensibilità all'immunoterapia (Dekker et al., 2019).

Un ulteriore percorso molecolare è rappresentato dalla cosiddetta via serrata, associata allo sviluppo di particolari polipi denominati adenomi serrati e caratterizzata da specifiche alterazioni epigenetiche, cioè modificazioni dell'espressione genica che non comportano cambiamenti della sequenza del DNA.

Questa crescente conoscenza della biologia molecolare ha trasformato il cancro colorettale da semplice entità anatomopatologica a malattia biologicamente complessa e altamente eterogenea.

Storia naturale del tumore del colon-retto

I principali fattori di rischio per lo sviluppo di tumore del colon-retto sono legati allo stile di vita (alimentazione, obesità, sedentarietà, fumo e alcool) e alla suscettibilità personale (malattie infiammatorie croniche intestinali o polipi intestinali) (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2019).

L’esposizione a tali fattori di rischio comporta l’insorgenza graduale di mutazioni a carico delle cellule epiteliali di colon e retto, determinandone un’aumentata capacità proliferativa, che porta alla formazione di adenomi, lesioni benigne preneoplastiche, che nel tempo possono evolvere a tumore maligno. Nella maggior parte dei casi, l’adenoma ha l’aspetto di un polipo (polipo adenomatoso), mentre in altri è una lesione piatta (adenoma serrato sessile).

L’accumulo progressivo di mutazioni comporta la trasformazione delle cellule dell’adenoma con comparsa di una lesione maligna intraepiteliale, che non supera la membrana basale su cui l’epitelio poggia. Questa lesione maligna localizzata prende il nome di carcinoma in situ, non dà metastasi e non necessita di ulteriori terapie oltre la rimozione endoscopica, che è considerata curativa.

Quando il carcinoma in situ supera la membrana basale, l’adenoma è definito “cancerizzato”: la componente neoplastica non è più localizzata all’epitelio, ma inizia ad infiltrare gli strati sottostanti della mucosa. Il superamento della membrana basale conferisce al tumore un potenziale metastatico, tanto più elevato quanto più l’infiltrazione della parete intestinale è profonda, specialmente rispetto alla sottomucosa, in cui si trovano i vasi venosi e linfatici attraverso cui il tumore può metastatizzare (Robbins, Cotran, 2015). Per questo motivo, la profondità dell’invasione neoplastica della parete di colon o retto, è uno dei parametri considerati nella stadiazione del tumore, che serve come guida nella scelta della terapia appropriata.

La neoplasia localizzata, infiltrante ma non metastatica, richiede una terapia chirurgica, che può essere o meno associata a una chemioterapia, in base alle caratteristiche del caso specifico (stadio, aggressività della neoplasia, chirurgia subottimale).

Il tumore del colon-retto dà inizialmente metastasi ai linfonodi locoregionali attraverso i vasi linfatici, e ad altri organi attraverso i vasi venosi. Il primo organo coinvolto dal processo metastatico è il fegato, che attraverso la vena porta riceve il sangue proveniente dal distretto gastrointestinale. Il secondo organo coinvolto è il polmone: ai polmoni arriva il sangue venoso proveniente da tutti i distretti dell’organismo. In genere, gli altri organi sono coinvolti più tardivamente nelle neoplasie in sede colica, mentre quelle a localizzazione rettale possono metastatizzare precocemente anche ad organi diversi da fegato e polmoni, perché il sistema venoso rettale differisce da quello del restante tratto gastrointestinale.

Si definisce localmente avanzata la neoplasia che ha dato metastasi solo ai linfonodi locali. Richiede terapia chirurgica e chemioterapia.

Si definisce avanzata la neoplasia che ha dato metastasi a distanza, a livello epatico, polmonare o di altri organi. Richiede in genere solo una terapia medica (chemioterapia e target therapy), ma, in casi selezionati, può essere trattata anche chirurgicamente.

Dal momento che la sintomatologia del tumore del colon-retto è spesso lieve e aspecifica e può essere facilmente sottovalutata, la maggior parte delle diagnosi avviene grazie alla partecipazione ai programmi di screening attivati su territorio nazionale. Grazie all’aderenza a tali programmi, la diagnosi di tumore del colon-retto è spesso precoce, mentre la diagnosi in stadio avanzato riguarda una minoranza dei casi.

Epidemiologia del tumore del colon-retto

Il tumore del colon-retto rappresenta una delle principali cause di morbilità e mortalità oncologica a livello mondiale. Secondo le più recenti analisi epidemiologiche, esso costituisce il terzo tumore più frequentemente diagnosticato e la seconda causa di morte per cancro nel mondo, con milioni di nuovi casi ogni anno (Sung et al., 2021).

L'incidenza della malattia mostra una notevole variabilità geografica. I tassi più elevati si osservano tradizionalmente nei Paesi ad alto reddito dell'Europa occidentale, del Nord America e dell'Australia, mentre valori inferiori sono stati storicamente registrati in molte regioni dell'Africa e dell'Asia. Tuttavia, negli ultimi decenni, la progressiva occidentalizzazione degli stili di vita ha determinato un aumento significativo dell'incidenza anche nei Paesi precedentemente considerati a basso rischio (Araghi et al., 2019).

L'età rappresenta uno dei principali fattori epidemiologici. La maggior parte delle diagnosi viene effettuata dopo i 50 anni, con un'incidenza che aumenta progressivamente con l'invecchiamento. Negli ultimi anni, tuttavia, numerosi studi hanno documentato un incremento preoccupante dei casi a esordio precoce, definiti come tumori diagnosticati prima dei 50 anni. Le cause di questo fenomeno non sono ancora completamente chiarite, ma sembrano coinvolgere fattori ambientali, metabolici e comportamentali, tra cui obesità, sedentarietà e modificazioni delle abitudini alimentari (Araghi et al., 2019; Dekker et al., 2019).

In Italia, il tumore del colon-retto è la seconda neoplasia per incidenza (dati 2020). Nella popolazione maschile il tumore del colon-retto è il terzo per frequenza, preceduto dal tumore della prostata e dal tumore del polmone; nella popolazione femminile è invece il secondo, preceduto dal solo tumore della mammella (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2019; Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM 2019a).

Dal punto di vista prognostico, la sopravvivenza dipende strettamente dallo stadio alla diagnosi. Quando la malattia viene identificata nelle fasi iniziali e risulta confinata alla parete intestinale, le probabilità di guarigione sono molto elevate. Al contrario, la presenza di metastasi a distanza si associa a una prognosi meno favorevole, pur in presenza dei notevoli progressi terapeutici ottenuti negli ultimi anni attraverso la chirurgia oncologica, le terapie sistemiche e l'immunoterapia (Dekker et al., 2019). In termini generali, la sopravvivenza a 5 anni dalla diagnosi è pari al 66% dei casi per le neoplasie in sede colica e pari al 62% dei casi per quelle in sede rettale. A 10 anni dalla diagnosi, la sopravvivenza si attesta su valori solo lievemente inferiori per entrambe le sedi.

Da lungo tempo si evidenzia una lieve e stabile tendenza al decremento della mortalità per tumore del colon-retto. Le neoplasie in sede rettale sono gravate da una mortalità lievemente superiore (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2019).