Tumore del colon-retto (cancro colorettale)
Cause
Quali sono le cause del Tumore del colon-retto (cancro colorettale)?
L’80% dei casi di tumore del colon-retto è di natura sporadica: i fattori di rischio riconosciuti per il suo sviluppo sono riconducibili a stile di vita (alimentazione, obesità, sedentarietà, fumo e alcool) e suscettibilità individuale (malattie infiammatorie croniche intestinali, polipi intestinali). I fattori di rischio legati allo stile di vita sono i soli modificabili (Chan, Giovannucci, 2010). Nel restante 20% dei casi, lo sviluppo di tumore del colon-retto è legato a suscettibilità genetica, e di questi, il 2-5% dipende dalla presenza di una sindrome ereditaria conosciuta (Jasperson et al., 2010; Ponz de Leon et al., 2006).
L’esposizione ai fattori di rischio, singolarmente o in associazione, aumenta la probabilità di sviluppare un tumore del colon-retto nell’arco della vita.
Fattori di rischio per tumore del colon-retto:
a) Stile di vita
- Alimentazione
- Obesità
- Sedentarietà
- Fumo
- Alcool
b) Suscettibilità individuale
- Età
- Malattie infiammatorie croniche intestinali
- Polipi (adenomi) intestinali
- Radiazioni ionizzanti pelviche
c) Suscettibilità genetica
- Familiarità
- Sindromi genetiche
Stile di vita
Alimentazione
È stata dimostrata una correlazione tra lo sviluppo di tumore del colon-retto e una dieta caratterizzata da ampio consumo di carni rosse, insaccati, grassi animali e carboidrati raffinati. I meccanismi molecolari che determinano questa correlazione sono molteplici, complessi. Durante la cottura ad alte temperature si formano composti potenzialmente cancerogeni, tra cui le ammine eterocicliche e gli idrocarburi policiclici aromatici. Inoltre il ferro eme, presente in elevate concentrazioni nella carne rossa, può favorire fenomeni ossidativi che danneggiano il DNA della mucosa intestinale. Un ulteriore ruolo è attribuito ai composti N-nitroso, sostanze dotate di attività mutagena che possono formarsi durante la lavorazione industriale o nel lume intestinale.
Al contrario, l’inserimento nella dieta di cibi ad alto contenuto di fibre vegetali non assorbibili e carboidrati non raffinati sembrerebbe avere azione protettiva nei confronti dello sviluppo della neoplasia (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2020; Chan, Giovannucci, 2010; Marshall, 2008).
Obesità
L'obesità è riconosciuta come uno dei principali fattori di rischio modificabili per il cancro colorettale. Il termine obesità indica un eccessivo accumulo di tessuto adiposo che può compromettere lo stato di salute generale. Numerose evidenze dimostrano che il rischio aumenta progressivamente all'aumentare dell'indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI).
Il tessuto adiposo non rappresenta semplicemente un deposito energetico, ma costituisce un vero e proprio organo endocrino capace di produrre numerose sostanze biologicamente attive, denominate adipochine. In presenza di obesità si sviluppa uno stato infiammatorio cronico di basso grado caratterizzato dall'aumento di citochine proinfiammatorie, molecole coinvolte nella regolazione delle risposte immunitarie.
Parallelamente si osservano alterazioni del metabolismo glucidico e fenomeni di insulino-resistenza, una condizione nella quale le cellule diventano meno sensibili all'azione dell'insulina. Questo determina un aumento compensatorio dei livelli circolanti di insulina e del fattore di crescita insulino-simile 1 (Insulin-like Growth Factor 1, IGF-1), entrambi capaci di stimolare la proliferazione cellulare e di favorire la sopravvivenza delle cellule trasformate (Keum, Giovannucci, 2019).
Sedentarietà
La ridotta attività fisica costituisce un ulteriore fattore di rischio indipendente. Numerosi studi osservazionali hanno dimostrato che gli individui fisicamente attivi presentano un rischio inferiore di sviluppare tumore del colon-retto rispetto ai soggetti sedentari.
L'esercizio fisico contribuisce al mantenimento del peso corporeo, migliora la sensibilità insulinica, riduce l'infiammazione sistemica e favorisce una più rapida motilità intestinale. Quest'ultimo effetto diminuisce il tempo di esposizione della mucosa intestinale a sostanze potenzialmente cancerogene contenute nelle feci.
L'attività fisica regolare sembra inoltre esercitare effetti benefici sul microbiota intestinale, l'insieme dei microrganismi che popolano il tratto gastrointestinale e che svolgono un ruolo sempre più riconosciuto nella regolazione dell'omeostasi immunitaria e metabolica dell'organismo (Patel et al., 2022).
Fumo
Il fumo di tabacco rappresenta un consolidato fattore di rischio per numerose neoplasie e contribuisce anche allo sviluppo del cancro colorettale. Il rischio aumenta in relazione alla durata dell'esposizione e al numero di sigarette fumate.
Il fumo contiene migliaia di sostanze chimiche, molte delle quali possiedono attività mutagena e cancerogena. Tali composti possono raggiungere la mucosa intestinale attraverso il circolo ematico o essere ingeriti mediante la saliva. Le sostanze tossiche del tabacco favoriscono l'accumulo di mutazioni genetiche, l'infiammazione cronica e alterazioni epigenetiche che possono facilitare la trasformazione neoplastica (Botteri et al., 2020).
L'associazione appare particolarmente evidente per alcuni sottotipi molecolari di cancro colorettale caratterizzati da instabilità dei microsatelliti e dalla presenza di specifiche alterazioni epigenetiche.
Alcool
Anche il consumo eccessivo di bevande alcoliche è associato a un aumento del rischio di tumore del colon-retto. L'effetto appare dose-dipendente, cioè proporzionale alla quantità di alcol assunta nel tempo.
L'etanolo viene metabolizzato principalmente nel fegato e trasformato in acetaldeide, una sostanza classificata come cancerogena per l'uomo dall'Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro (International Agency for Research on Cancer, IARC). L'acetaldeide può danneggiare direttamente il DNA e interferire con i meccanismi di riparazione cellulare.
L'assunzione cronica di alcol può inoltre alterare il metabolismo dei folati, vitamine essenziali per la sintesi e la stabilità del DNA, favorire lo stress ossidativo e modificare la composizione del microbiota intestinale (Rumgay et al., 2021).
Suscettibilità individuale
Età
L'età rappresenta il più importante fattore di rischio non modificabile per il cancro colorettale. La maggior parte delle diagnosi viene infatti formulata dopo i 50 anni e l'incidenza aumenta progressivamente con l'avanzare dell'età. Questo fenomeno riflette il lungo processo biologico necessario affinché una cellula normale accumuli le alterazioni genetiche e molecolari che conducono alla trasformazione neoplastica.
L'invecchiamento favorisce l'accumulo di danni al DNA, cioè all'acido desossiribonucleico che contiene le informazioni genetiche della cellula. Parallelamente si osserva una progressiva riduzione dell'efficienza dei meccanismi di riparazione del DNA e una minore capacità del sistema immunitario di riconoscere ed eliminare le cellule trasformate. Questi fenomeni, definiti complessivamente "instabilità genomica associata all'età", contribuiscono all'aumento del rischio oncologico osservato nelle fasce più anziane della popolazione (Dekker et al., 2019).
Negli ultimi anni, tuttavia, è emerso un fenomeno epidemiologico inatteso: l'incremento dell'incidenza del tumore del colon-retto nei soggetti di età inferiore a 50 anni, definito “cancro colorettale a esordio precoce” (early-onset colorectal cancer). Sebbene la malattia rimanga prevalentemente una patologia dell'età avanzata, numerosi studi internazionali hanno documentato un aumento costante dei casi tra giovani adulti e soggetti di mezza età. Le cause di questo fenomeno non sono ancora completamente chiarite, ma sembrano coinvolgere cambiamenti nello stile di vita, obesità, alterazioni del microbiota intestinale e fattori ambientali ancora in fase di studio (Patel et al., 2022; Siegel et al., 2023).
Malattie infiammatorie croniche intestinali
Le malattie infiammatorie croniche intestinali sono due, la malattia di Crohn e la colite ulcerosa. La presenza di una di queste patologie rappresenta una condizione di rischio aumentato per lo sviluppo di tumore del colon-retto. Il rischio di sviluppare neoplasia aumenta di circa 10 volte per ogni anno di malattia, ed è quindi più alto negli individui con insorgenza precoce di malattia (Freeman, 2008; Mallemkjaer et al., 1995).
La malattia di Crohn colpisce più frequentemente la parte finale dell’ileo e il colon, ma può coinvolgere qualsiasi zona del tratto gastrointestinale. È causata dall’infiammazione delle ghiandole intestinali (cripte), che determina la formazione di ascessi ghiandolari e di piccole ulcere sulla mucosa. I sintomi principali sono diarrea e dolore addominale. La progressione delle lesioni comporta il coinvolgimento completo della parete (ulcere transmurali), che porta alla formazione di fistole con altri organi, con possibile sviluppo di ascessi addominali. L’infiammazione determina edema della mucosa ed ispessimento della muscolaris mucosae, che possono provocare subocclusione intestinale. Inoltre, l'infiammazione persistente altera il microambiente intestinale, favorisce l'accumulo di mutazioni e modifica le interazioni tra sistema immunitario, microbiota e cellule epiteliali.
La Colite ulcerosa coinvolge solo colon e retto. La localizzazione più frequente è quella rettale (proctite ulcerosa), che può poi estendersi variabilmente alle altre regioni del colon. Più raro è il coinvolgimento completo di colon e retto (pancolite). È caratterizzata dalla presenza di ulcerazioni superficiali della mucosa, tanto più estese quanto più è grave la malattia. Si manifesta con diarrea emorragica (rettorragia), dolore addominale e febbre. La complicanza più importante è la sovradistensione del colon e la sua conseguente possibile rottura (megacolon tossico). Nei pazienti con colite ulcerosa il carcinoma può svilupparsi attraverso una sequenza infiammazione-displasia-carcinoma. La displasia è una lesione precancerosa caratterizzata da anomalie cellulari e architetturali che indicano una trasformazione neoplastica in fase iniziale (Rubin et al., 2019 e 2025).
Il trattamento delle malattie infiammatorie croniche intestinali è farmacologico (immunosoppressori e farmaci biologici) e chirurgico. I pazienti con malattia infiammatoria cronica intestinale devono essere regolarmente sottoposti a colonscopia allo scopo di prevenire una diagnosi tardiva di tumore del colon-retto.
Polipi
La presenza di polipi intestinali aumenta il rischio di sviluppare neoplasia. I polipi intestinali sono adenomi, formazioni benigne, da cui originano la maggior parte dei tumori del colon-retto. Per questo motivo, i polipi riscontrati casualmente in corso di colonscopia vengono generalmente rimossi durante l’esecuzione dell’esame.
Radiazioni ionizzanti pelviche
L’esposizione a terapia radiante in regione pelvica come trattamento per altre patologie può aumentare il rischio di sviluppare tumore del colon-retto. Ciò è dovuto alle caratteristiche di cancerogenicità intrinseca delle radiazioni ionizzanti.
Suscettibilità genetica
Una percentuale compresa tra il 20% e il 30% dei tumori del colon-retto è dovuto a suscettibilità genetica.
Familiarità
La familiarità per un tumore indica la ricorrenza, in diversi membri di uno stesso gruppo familiare, del medesimo tipo di neoplasia. Il rischio di sviluppare tumore del colon-retto nell’arco della vita, è raddoppiato in caso di riscontro della stessa neoplasia in consanguineo di primo grado. Si tratta in genere di individui con una suscettibilità genetica non legata a mutazioni conosciute, e che non sono attualmente inquadrati in una sindrome definita (Butterworth et al., 2006).
Sindromi genetiche
Tra i casi di tumore del colon-retto dovuti a suscettibilità genetica, il 2-5% circa è riconducibile a una sindrome ereditaria (Czene et al., 2002; Ponz De Leon et al., 2006; Jasperson et al., 2010).
Le sindromi ereditarie più frequenti, associate allo sviluppo di tumore del colon retto sono la poliposi adenomatosa familiare, la sindrome di Lynch e la Sindrome di Peutz-Jeghers.
La poliposi adenomatosa familiare (Familial Adenomatous Polyposis, FAP) è una malattia ereditaria autosomica dominante, caratterizzata dalla presenza di adenomi (polipi) del distretto colorettale, generalmente presenti in numero superiore a 100. È causata da mutazioni del gene APC (Adenomatous Polyposis Coli), un gene oncosoppressore che svolge un ruolo fondamentale nel controllo della proliferazione cellulare. I geni oncosoppressori sono geni che normalmente limitano la crescita cellulare e impediscono lo sviluppo di tumori. Quando tali geni risultano inattivati da mutazioni patologiche, le cellule possono acquisire la capacità di proliferare in modo incontrollato. Lo sviluppo di tumore del colon-retto in individui affetti da questa sindrome si verifica in genere entro i 40 anni d’età. Dopo la diagnosi, il trattamento di elezione è la proctocolectomia (asportazione completa di colon e retto) totale preventiva. Dopo l’intervento, i pazienti sono comunque sottoposti regolarmente a sorveglianza per il rischio di sviluppo di polipi nel tratto gastrointestinale superiore e di altre neoplasie, in particolare tumori del duodeno e tumori desmoidi dei tessuti molli (tumori benigni, localmente invasivi, con elevato tasso di ricorrenza).
La sindrome di Lynch (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome - HNPCCS) è una sindrome ereditaria autosomica dominante, responsabile di circa il 2-3% dei casi di tumore del colon-retto. È dovuta alla presenza di una mutazione genetica a carico di geni che codificano enzimi coinvolti nei processi di riparazione del DNA (sistema denominato Mismatch Repair o MMR, letteralmente “riparazione degli errori di appaiamento). La diagnosi dipende dal sospetto anamnestico e viene confermata tramite indagini genetiche. Gli individui affetti da sindrome di Lynch devono essere sottoposti a sorveglianza anche per l'insorgenza di altri tumori, in particolare tumori dell'endometrio e tumori dell'ovaio.
La sindrome di Peutz-Jeghers è una malattia ereditaria autosomica dominante; è una poliposi del tratto gastrointestinale accompagnata da pigmentazione lentigginosa cutanea (dita) e mucosa (regione buccale e anale). Gli individui con sindrome di Peutz-Jeghers hanno un rischio significativamente aumentato di sviluppare tumori gastrointestinali (pancreas, stomaco, intestino tenue e colon) e non gastrointestinali (mammella, polmone, utero, ovaio, testicoli).
