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Tumore del colon-retto

Farmaci e terapie

Quali farmaci per il Tumore del colon-retto?

La terapia del tumore del colon-retto può essere solo chirurgica, farmacologica e chirurgica oppure solo farmacologica. Solo nei casi di tumore in sede rettale è utilizzata anche la radioterapia, in associazione alla terapia farmacologica.

La scelta del protocollo terapeutico dipende in primo luogo dallo stadio del tumore al momento della diagnosi. La stadiazione è il parametro più importante nella valutazione della possibile evoluzione (prognosi) della malattia, che è tanto peggiore quanto più lo stadio è avanzato. La stadiazione completa del tumore si ottiene valutando il livello di infiltrazione neoplastica della parete intestinale, la presenza o meno di metastasi ai linfonodi locali e la presenza o meno di metastasi in altri organi:
I e II stadio: malattia localizzata
Tumori privi di metastasi; si differenziano tra loro per la profonditàdi infiltrazione della parete intestinale, maggiore per il II stadio che per il I stadio.
III stadio: malattia localmente avanzata
Tumori che presentano metastasi ai linfonodi locali ma non ad altri organi.
IV stadio: malattia avanzata o metastatica
Tumori che presentano metastasi a fegato, polmoni o altri organi.

In seguito alla diagnosi di tumore del colon-retto, ottenuta da colonscopia e analisi del campione prelevato tramite biopsia, il paziente viene sottoposto ad esami strumentali per ricercare la presenza di metastasi al fegato (TAC dell’addome) e ai polmoni (radiografia e TAC del torace) (Schmoll et al., 2012). Terminate le indagini diagnostiche, il paziente è sottoposto ad intervento chirurgico, nei casi in cui sia praticabile. L’analisi del tumore e dei linfonodi regionali, asportati in sede di intervento, consentono di definire la profondità dell’infiltrazione della parete intestinale e le metastasi linfonodali. Sulla base di questi dati, si procede con la stadiazione del tumore e la messa a punto della terapia post-chirurgica, quando necessaria.

L’opzione terapeutica preferita in caso di tumore del colon-retto è l’asportazione chirurgica della neoplasia a scopo curativo, praticabile esclusivamente in caso di tumori in stadio localizzato (I e II) e localmente avanzato (III), che rappresentano l’80% circa delle diagnosi (Sargent, 2009). L’intervento chirurgico dovrebbe essere effettuato il più precocemente possibile, una volta ottenuta la diagnosi (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2020).

Gli interventi più comuni, in base a localizzazione ed estensione del tumore, consistono in (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2020):

Contestualmente alla resezione del tumore, si esegue l’asportazione di almeno 12 linfonodi locali, la cui analisi è necessaria per l’adeguatezza della stadiazione, che guida la successiva impostazione del protocollo terapeutico post-chirurgico.

Quando necessaria, la chemioterapia dovrebbe essere iniziata precocemente, entro 6-8 settimane dall’intervento chirurgico radicale (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2020).

Non esistano indicazioni condivise sulla modalità ideale di esecuzione del follow-up dopo la chirurgia.

In linea di massima si seguono queste indicazioni (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2020):
Esame Clinico:

CEA (test ematico eseguito alla diagnosi e poi follow-up):

Colonscopia:

TC Torace-Addome con contrasto:

Tumore del colon-retto in stadio I
Terapia d’elezione è l’intervento chirurgico a scopo curativo. La somministrazione della chemioterapia dopo l’intervento chirurgico non è indicata nei pazienti con tumore del colon-retto in stadio I, che dopo l’intervento vengono indirizzati al follow-up (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2020).

Tumore del colon-retto in stadio II
Anche in questo caso, il paziente è trattato chirurgicamente a scopo curativo. La somministrazione della chemioterapia nei pazienti con tumore del colon-retto in stadio II dipende dalle caratteristiche di aggressività del tumore. Nel caso fosse necessaria, la chemioterapia utilizzata è una monoterapia con fluoropirimidine, somministrata in regime adiuvante (post-operatorio).

Le fluoropirimidine utilizzate sono:

L’utilizzo della chemioterapia adiuvante dovrebbe essere riservato ai pazienti che presentano fattori prognostici sfavorevoli, identificati dall’anatomopatologo mediante la valutazione al microscopio del tumore asportato.

Nelle neoplasie con localizzazione rettale, la monoterapia con fluoropirimidine è associata a radioterapia, che ha azione preventiva sulle recidive locali, più comuni nei tumori rettali che in quelli del colon.

Le possibilità di somministrazione sono (Colorectal Cancer Collaborative Group, 2001):

Le molecole utilizzate sono:

Tumore del colon-retto in stadio III
La chemioterapia è regolarmente indicata nei pazienti con tumore del colon-retto in stadio III, con schedula settimanale o mensile, per almeno 6 mesi.

Il trattamento di elezione è una chemioterapia a due farmaci a base di oxaliplatino.
I regimi di somministrazione in uso sono:

Può essere preferita la monoterapia con fluoropirimidine (5-fluorouracil/acido folinico o capecitabina) nei pazienti di età superiore ai 70 anni, in condizioni generali scadute, con gravi comorbidità, o intolleranti all’oxaliplatino.

Nelle neoplasie con localizzazione rettale si preferisce la monoterapia con fluoropirimidina in associazione alla radioterapia, somministrate in regime pre-operatorio.

Nel 50-60% dei casi, dopo la terapia pre-operatoria, anche le neoplasie localmente avanzate inizialmente inoperabili diventano operabili. In questi casi, si somministra anche una chemioterapia adiuvante a due farmaci (regime FOLFOX) quando c’è alto rischio recidiva (Colorectal Cancer Collaborative Group, 2001).

Tumore del colon-retto in stadio IV
Circa il 20% delle diagnosi di tumore del colon-retto sono neoplasie in stadio avanzato, metastatiche. Inoltre circa il 35% dei pazienti operati con intento curativo svilupperà una malattia avanzata. La guarigione, in questa fase, è possibile solo in un numero limitato di casi. Negli altri pazienti gli obiettivi da raggiungere con la terapia sono (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2020):

La chirurgia a scopo curativo non è generalmente praticabile: solo in casi eccezionali, di pazienti con metastasi epatiche o polmonari completamente asportabili, un tumore in stadio IV può essere sottoposto a chirurgia con intento curativo. Negli altri pazienti, in questa fase l’intervento chirurgico ha sostanzialmente finalità palliative, come nel caso della chirurgia delle complicanze (occlusione, emmorragia, perforazione) o della chirurgia di correzione dei sintomi (resezione segmentaria del tumore, apposizione endoscopica di stent).

La terapia medica della malattia avanzata consiste in chemioterapia, di solito in associazione a target therapy.

La target therapy (terapia a bersaglio molecolare) si avvale di particolari farmaci (farmaci biologici) che hanno azione diretta su molecole specifiche, che svolgono un ruolo attivo nella crescita delle cellule tumorali.

I farmaci biologici in uso sono:

Bevacizumab e aflibercept hanno azione antiangiogenica, ovvero inibiscono la formazione dei vasi sanguigni che nutrono il tumore.

Cetuximab e panitumumab hanno azione antiproliferativa, inibiscono la crescita cellulare attraverso il blocco di alcuni sistemi di segnalazione intracellulare. Questi due farmaci funzionano solo nelle cellule che non hanno mutazioni a carico dei geni della famiglia RAS (in particolare KRAS e NRAS), che sono presenti nel 60% dei tumori del colon-retto. L’analisi dello stato mutazionale di RAS deve essere eseguita prima di intraprendere il trattamento con questi farmaci, perché è causa di resistenza alla terapia (Normanno, 2009).

Regorafenib è un inibitore multichinasico, ovvero inibisce svariati processi di segnalazione intracellulari necessari alla crescita del tumore, attraverso il blocco dell’azione di diverse proteine in essi coinvolte.

La radioterapia in questa fase può avere un ruolo nella palliazione dei sintomi legati alle recidive locali delle neoplasie a localizzazione rettale.

In sintesi, quindi, il trattamento del tumore del colon-retto in stadio avanzato dipende da:
a) caratteristiche del paziente (condizioni di salute, età, presenza di altre malattie)
b) caratteristiche del tumore (malattia resecabile, potenzialmente resecabile, non resecabile)
c) presenza di eventuali mutazioni nelle cellule tumorali (possibile inefficacia di alcuni farmaci biologici)

Malattia resecabile
L’intervento chirurgico rimuove tumore e metastasi contestualmente o in due tempi diversi.

La terapia farmacologica utilizzata è una polichemioterapia a due farmaci, in somministrazione peri-operatoria (3 mesi prima + 3 mesi dopo l’intervento).
I regimi chemioterapici attualmente in uso sono due:

Malattia potenzialmente resecabile
Neoplasia non operabile, ma che potrebbe diventarlo riducendo prima le sue dimensioni.

La terapia farmacologica è “conversion therapy”, che ha lo scopo di rendere il tumore del colon-retto resecabile. Si utilizza una chemioterapia ad alta percentuale di risposta, a cui può essere associata la somministrazione di farmaci biologici (target therapy).

I regimi in uso sono i seguenti:
Regime chemioterapico a tre farmaci, più eventuale farmaco biologico:

Regime chemioterapico a due farmaci + farmaco biologico:

Malattia mai resecabile
La terapia del tumore del colon-retto in questi casi è solo farmacologica, rappresentata da chemioterapia in associazione o meno a target therapy.

I regimi in uso per la prima linea di terapia sono i seguenti:
Chemioterapia a tre farmaci:

Chemioterapia a due farmaci:

Monochemioterapia:

La capecitabina può sostituire sempre il 5FU/AF, tranne nei regimi contenenti irinotecano e in regimi di associazione a farmaci anti-EGFR (cetuximab e panitumumab) (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2020).

Cetuximab e panitumumab possono essere utilizzati solo nelle neoplasie senza mutazioni dei geni della famiglia RAS.

Regimi terapeutici di seconda linea:
Pazienti già trattati con oxaliplatino

Pazienti già trattati con tutti i chemioterapici

Linee successive di terapia

Non esistono linee guida nella scelta dei farmaci oltre la seconda linea di terapia. La scelta dei regimi terapeutici da utilizzare, dipende dalle condizioni generali del paziente, da cui dipende la valutazione del rapporto rischio/beneficio per la somministrazione dei chemioterapici. Nei pazienti in buone condizioni generali di solito si preferiscono le associazioni di due o tre farmaci, perché più attive. La monochemioterapia viene riservata solitamente ai pazienti in condizioni generali non buone, che sopportano più difficilmente gli effetti collaterali dei farmaci chemioterapici. Anche la decisione di intraprendere o meno una terapia di terza o quarta linea dipende dalla valutazione del rapporto rischio/beneficio relativamente alle condizioni al singolo paziente. Per i pazienti in condizioni cliniche con fattori prognostici sfavorevoli devono essere pianificate strategie terapeutiche individualizzate, a prescindere dallo stadio di malattia (Associazione Italiana di Oncologia Medica - AIOM, 2020).